Introdução

 

As ferramentas de retrosíntese in silico são inestimáveis nos fluxos de trabalho modernos de descoberta de medicamentos, acelerando o projeto de rotas e a geração de hipóteses. No entanto, embora essas plataformas permitam a exploração rápida de possibilidades sintéticas, seus resultados não são infalíveis. Sem uma supervisão cuidadosa, os químicos podem aceitar planos abaixo do ideal ou impraticáveis, levando a ineficiências ou ao fracasso total no laboratório. Este artigo examina cinco erros comuns de análise de retrosíntese e oferece orientação prática para lidar com eles.

 

Erro 1 - Complicar demais a Rota Sintética

 

Descrição: Embora as ferramentas de retrosíntese possam gerar rapidamente diversas opções sintéticas, às vezes elas podem propor sequências desnecessariamente complexas. Essas rotas podem incluir etapas evitáveis, como ciclos redundantes de proteção/deproteção ou desvios indiretos, que nem sempre são ideais na prática.

Impacto: Sem supervisão estratégica, as rotas geradas por software podem incluir estratégias de proteção inconsistentes ou desnecessárias que não levam em conta a ortogonalidade por etapas ou o planejamento de longo prazo. Por exemplo, uma ferramenta CASP pode introduzir um grupo de proteção em uma etapa e sugerir sua remoção logo em seguida - sem considerar se ele poderia ter sido mantido em várias etapas ou evitado totalmente. Essa lógica fragmentada pode aumentar a complexidade operacional, a contagem de etapas e o risco de falha no laboratório.

Como evitar: Os químicos devem considerar a rota como um todo para criar uma estratégia coesa de grupo de proteção e minimizar as conversões desnecessárias. O refinamento iterativo da rota para eliminar operações desnecessárias garante um caminho mais eficiente para o alvo.

 

Erro 2 - Ignorar a viabilidade da reação e as reações colaterais

 

Descrição: A retrosíntese computacional geralmente assume condições idealizadas e não sinaliza reações colaterais, etapas de baixo rendimento ou riscos operacionais. Os usuários podem confiar nas reações sugeridas sem validar sua praticidade.

Impacto: Produtos secundários imprevistos ou rendimentos ruins podem comprometer a viabilidade da rota. Por exemplo, a troca de lítio-halogênio pode ser proposta sem observar os riscos de homocoupling em determinadas condições. Esses descuidos podem inviabilizar a execução sintética.

Como evitar: Faça referência cruzada das reações propostas com precedentes da literatura ou bancos de dados de reações. Plataformas como a SYNTHIA® podem fornecer sugestões de ideias, mas os químicos ainda precisam verificar a robustez da reação. Consultar colegas ou químicos de processo também pode revelar limitações práticas no início do planejamento.

 

Erro 3 - Negligenciar a estereoquímica e a quiralidade

 

Descrição: Algumas ferramentas CASP lidam inadequadamente com centros quirais, resultando em propostas racêmicas ou resultados estereoquímicos não especificados.

Impacto: No desenvolvimento de medicamentos, produzir o enantiômero errado ou um racemato em vez de um único estereoisômero pode tornar a rota inadequada. Ignorar o controle estereoquímico nas principais etapas pode exigir retrabalho dispendioso ou etapas de purificação desafiadoras.

Como evitar: Defina explicitamente as restrições estereoquímicas durante o planejamento. Dê preferência a rotas que incorporem catalisadores quirais, auxiliares ou blocos de construção enantiopuros. Os químicos devem garantir que cada etapa mantenha ou introduza a estereoquímica correta com seletividade justificada.

 

Erro 4 - Deixar de verificar a disponibilidade dos Materiais de Partida

 

Descrição: Algumas plataformas retrosintéticas geram rotas que terminam em intermediários que se supõe serem "Materiais de partida", mas que não podem ser comprados de fato. Muitas ferramentas limitam a profundidade da retrosíntese (por exemplo, parando após três ou quatro etapas), sem validar se os fragmentos terminais estão realmente disponíveis comercialmente. Isso pode resultar em planos sintéticos que parecem completos, mas que, no final, dependem de compostos inacessíveis.

Impacto: Se os materiais de partida propostos não puderem ser adquiridos, a rota se tornará inviável e exigirá reprojetos de última hora ou síntese upstream adicional. Além disso, a dependência de catálogos virtuais - comum em algumas plataformas - pode introduzir compostos com longos prazos de entrega ou viabilidade sintética incerta, atrasando ainda mais o progresso.

Como evitar: Sempre confirme a disponibilidade dos Blocos de construção propostos usando bancos de dados de fornecedores em tempo real ou sistemas de inventário interno. O SYNTHIA® oferece uma vantagem nesse caso ao integrar catálogos comerciais verificados, garantindo que os materiais de partida sugeridos sejam compostos reais e que possam ser encomendados, e não entradas teóricas. Em alguns casos, as ferramentas CASP podem até destacar materiais de partida que os químicos podem ter ignorado, simplificando a rota ao pular etapas desnecessárias. O aproveitamento desse recurso exige um equilíbrio entre a confiança no software e a verificação por meio dos canais de aquisição.

 

Erro 5 - Confiança excessiva no software sem o julgamento de um especialista

 

Descrição: Um risco generalizado é tratar os resultados do CASP como autoridade e não como consultoria. Os algoritmos podem ignorar as desconexões humanas criativas ou propor rotas alinhadas com as funções de pontuação, e não com as restrições práticas.

Impacto: Confiar cegamente no software pode resultar em escolhas abaixo do ideal - por exemplo, tipos de reação obscuros ou caminhos tortuosos que um químico treinado evitaria. Isso também pode ocultar oportunidades de simplificação ou melhor alinhamento com as prioridades do projeto (por exemplo, custo, segurança).

Como evitar: Mantenha uma abordagem humana no circuito em todos os estágios. As ferramentas de retrossíntese são mais eficazes como auxiliares de ideação - e não como substitutos - do conhecimento químico. Os químicos trazem um contexto essencial que falta aos algoritmos: conhecimento prático da estabilidade do reagente, limitações do equipamento, preocupações com o aumento de escala e comportamento da reação no mundo real. A incorporação dessa experiência de laboratório em primeira mão permite que os usuários identifiquem propostas irrealistas, otimizem rotas e antecipem desafios posteriores. Comparar várias rotas geradas pelo CASP e refiná-las com base nas realidades do laboratório e nas metas estratégicas garante que o caminho selecionado não seja apenas teoricamente sólido, mas também viável na prática. Em última análise, as sínteses mais bem-sucedidas surgem da sinergia entre a amplitude computacional e o julgamento humano.

 

Considerações finais

 

Embora a plataformas de retrosíntese in silico como o SYNTHIA® estejam transformando o planejamento sintético, seu uso eficaz exige um envolvimento crítico dos usuários. Evitar as armadilhas comuns - desde a complicação excessiva da rota até a negligência estereoquímica - garante que os projetos computacionais se traduzam em rotas laboratoriais viáveis. Os melhores resultados surgem quando a inteligência artificial e a intuição humana trabalham em conjunto, combinando o alcance algorítmico com a percepção química para criar sínteses práticas, inovadoras e eficientes.

 

Referências

1. Maziarz K, Tripp A, Liu G, et al. Reavaliando Algoritmos de Retrossíntese com Syntheseus. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. MilliporeSigma. Overcoming Key Challenges in Descoberta de medicamentos (Superando os principais desafios na descoberta de medicamentos). Gerente de laboratório. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992