Introdução

 

Os Blocos de construção química são os substratos sobre os quais as Vias sintéticas são construídas. Na análise retrosintética, os químicos desconstroem uma molécula alvo por meio de uma série de desconexões lógicas até chegar a precursores mais simples e prontamente disponíveis. A viabilidade e a criatividade dessas rotas sintéticas são diretamente influenciadas pela disponibilidade e pela diversidade desses Blocos de construção. O acesso a uma ampla gama de compostos comercialmente acessíveis permite que os químicos projetem rotas sintéticas novas, eficientes e mais curtas - uma vantagem que se torna particularmente crítica nos ambientes acelerados de descoberta e desenvolvimento de medicamentos.

 

O papel dos Blocos de Construção Química no Planejamento Retrosintético

 

A retrossíntese, como uma abordagem estratégica para oPlanejamento de síntesegira em torno da redução de moléculas complexas a constituintes mais simples. O objetivo final é identificar um caminho viável que termine em Blocos de construção química que estejam disponíveis comercialmente ou sejam facilmente sintetizáveis. Esses reagentes de ponto final servem como âncoras essenciais para a viabilidade da rota.

Tradicionalmente, a retrosíntese dependia muito da intuição e da experiência dos químicos sintéticos. No entanto, as ferramentas modernas de planejamento de síntese auxiliado por computador (CASP), como a plataforma SYNTHIA®, ampliam esse recurso explorando algoritmicamente várias estratégias de desconexão. Essas plataformas priorizam rotas retrossintéticas que terminam com Blocos de construção disponíveis. Se uma rota proposta termina em um composto que não pode ser obtido, ela é classificada como "não resolvida" - enfatizando a importância de bibliotecas de blocos de construção robustas e acessíveis no planejamento computacional paraotimização da síntese.

 

Expansão das Bibliotecas de Blocos de Construção Químicos para Desbloquear Novas Rotas

 

O aumento da diversidade das bibliotecas de blocos de construção altera fundamentalmente o espaço de solução disponível para os algoritmos retrosintéticos. Um vasto catálogo de materiais de partida aumenta a probabilidade de identificar desconexões mais criativas e não óbvias. O SYNTHIA®, por exemplo, integra um banco de dados de mais de 12 milhões de compostos disponíveis comercialmente, ampliando significativamente o escopo de soluções sintéticas inovadoras.

Essa capacidade de identificar rotas por meio de intermediários menos convencionais, mas disponíveis, é transformadora. Por exemplo, em vez de sintetizar um fragmento importante por meio de sequências de várias etapas, os químicos podem descobrir que o fragmento existe como um bloco de construção que pode ser comprado. Nesses casos, a síntese pode ser compactada, economizando tempo e recursos. As ferramentas computacionais permitem a triagem rápida desse espaço químico expandido, avaliando sistematicamente novos caminhos que seriam impraticáveis de serem explorados manualmente.

 

Desafios na seleção e acessibilidade de blocos de construção químicos

 

Apesar da promessa de vastas bibliotecas de blocos de construção, ainda existem desafios práticos. A disponibilidade deve ser interpretada não apenas como "existe em um banco de dados", mas como "acessível a um custo, pureza e prazo de entrega razoáveis". Os planos gerados por computador podem, às vezes, propor intermediários que são teoricamente viáveis, mas comercialmente impraticáveis. A integração de bancos de dados de fornecedores atualizados e dados de custo é essencial para superar essa limitação.

O SYNTHIA® resolve esse problema incorporando metadados de compras e "receitas" de procedimentos para cada rota sugerida. Isso inclui listas de reagentes, solventes e condições, oferecendo aos químicos percepções práticas para a implementação em escala de bancada. Além disso, a plataforma pode filtrar caminhos com base em restrições definidas pelo usuário, como inventários internos ou requisitos regulamentares. Essa funcionalidade garante que as sínteses geradas não sejam apenas teoricamente elegantes, mas também executáveis na prática.

 

Descoberta de Blocos de Construção Química Assistida por IA com SYNTHIA®

 

A inteligência artificial aumenta o planejamento retrosintético ao permitir a enumeração exaustiva e imparcial de possíveis desconexões. O SYNTHIA® emprega um mecanismo híbrido que combina regras de especialistas com curadoria e modelos de aprendizado de máquina para navegar em redes de reação complexas. Essa abordagem aumenta a probabilidade de descoberta de caminhos inovadores que terminam em Blocos de Construção viáveis.

Uma das principais vantagens dos sistemas orientados por IA é sua capacidade de comparar vários cenários de rotas usando métricas quantitativas: número de etapas, complexidade sintética e probabilidade geral de sucesso. As rotas que envolvem Blocos de construção raros ou não convencionais ainda podem ter uma pontuação favorável se produzirem resultados mais eficientes. Dessa forma, os químicos são capacitados a considerar estratégias que se desviam do pensamento convencional, com o apoio de uma validação computacional robusta. Em um benchmarking comparativo, o SYNTHIA® demonstrou desempenho superior na geração de sínteses acionáveis em diversos alvos.

 

Considerações sobre sustentabilidade e química verde

 

As ferramentas modernas de retrosíntese também incorporam princípios da Química verdeincluindo métricas como economia de átomos. A seleção de blocos de construção é cada vez mais influenciada pela pegada ambiental de reagentes e intermediários. O SYNTHIA® permite o planejamento de síntese consciente da sustentabilidade, marcando blocos de construção com indicadores de impacto ambiental, ajudando os usuários a priorizar rotas com menor custo ecológico.

Além disso, a terceirização da preparação de intermediários complexos para fornecedores com processos de fabricação com certificação ecológica pode reduzir ainda mais o desperdício do laboratório e o consumo de energia. Por outro lado, as rotas que dependem de precursores perigosos ou não sustentáveis podem ser despriorizadas. A integração de dados de fornecimento de produtos químicos com avaliações de sustentabilidade permite projetos de síntese que não são apenas inovadores e eficientes, mas também ambientalmente responsáveis.

 

Considerações finais

 

O acesso a uma biblioteca abrangente, diversificada e acessível em tempo realbiblioteca de Blocos de construção químicos está reformulando a estratégia retrossintética. A convergência de ferramentas CASP robustas e de bancos de dados de blocos de construção expansivos - exemplificada pela plataforma SYNTHIA® - está capacitando os químicos a explorar novas regiões do espaço químico, simplificar o Planejamento de síntese e acelerar os pipelines de desenvolvimento de compostos. Ao integrar custo, disponibilidade e sustentabilidade à lógica retrosintética, plataformas como a SYNTHIA® representam um novo padrão em design de síntese inteligente.

 

Referências

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3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Ciência química acelerada com IA, Digital Discovery, 3(1). (2024)https://doi.org/10.1039/D3DD00213F