Introdução

A análise retrossintética é a base do projeto de rotas sintéticas, permitindo que os químicos trabalhem de moléculas complexas para materiais de partida mais simples e acessíveis. Com o tempo, surgiram diversas estratégias para refinar esse processo, desde técnicas fundamentais baseadas em lógica até métodos sofisticados orientados por IA. Este artigo descreve as principais abordagens em retrosíntese e explora como as ferramentas modernas, como a plataforma SYNTHIA^®, integram essas estratégias para agilizar o Planejamento de síntese.

 

Estratégia clássica de desconexão

Visão geral

Formalizada pela primeira vez por E.J. Corey, a abordagem de desconexão é a base da retrosíntese tradicional. Os químicos usam essa estratégia para identificar ligações estratégicas na molécula alvo, cuja clivagem produz precursores mais simples. Essas "desconexões" são orientadas por tipos de reação conhecidos e interconversões de grupos funcionais.

Características

As principais táticas incluem a identificação de grupos funcionais prontos para a transformação, o reconhecimento de motivos simétricos e a proposta de sínteses idealizadas. O raciocínio baseado em sínteses traduz fragmentos estruturais em equivalentes sintéticos disponíveis comercialmente. Esse processo é fundamentado na lógica química e no pensamento criativo.

Importância

A abordagem clássica permanece fundamental, mesmo quando o software automatiza cada vez mais o planejamento retrosintético. A lógica da manipulação de grupos funcionais e a Desconexão estratégica de ligações continuam a orientar as estratégias manuais e algorítmicas. O SYNTHIA^®, por exemplo, imita esse raciocínio em suas aplicações de regras de reação, mantendo uma ponte entre a lógica tradicional e as ferramentas digitais.

 

Abordagens baseadas em regras e em sistemas especializados

Visão geral

Com o advento da computação, os químicos começaram a codificar o conhecimento retrosintético em sistemas especializados. Essas plataformas baseadas em regras aplicam modelos de reação com curadoria para desconstruir moléculas-alvo, automatizando a retrosíntese com base em transformações estabelecidas.

Características

Planejamento de síntese baseado em regras utiliza sistemas que operam de forma determinística, garantindo transparência e reprodutibilidade. Cada transformação sugerida corresponde a um tipo de reação conhecido. Os algoritmos de pontuação podem priorizar rotas com menos etapas, rendimentos mais altos ou maior sustentabilidade. O SYNTHIA^® emprega um extenso banco de dados de regras criado a partir de milhares de reações definidas por especialistas.

Importância

Essa abordagem trouxe a primeira onda de planejamento de síntese assistido por computador. Ela acelerou a descoberta de rotas e tornou mais acessíveis as transformações obscuras, porém válidas. A natureza estruturada dos sistemas baseados em regras forma uma base sólida para plataformas híbridas que combinam conhecimento especializado com previsões de aprendizado de máquina.

 

Abordagens orientadas por IA e aprendizado de máquina

Visão geral

As ferramentas modernas de retrosíntese utilizam cada vez mais a IA e o aprendizado de máquina para prever Rotas sintéticas. Esses modelos analisam vastos conjuntos de dados de reações para aprender como as moléculas são transformadas, o que lhes permite sugerir estruturas precursoras para um composto-alvo.

Características

A retrosíntese orientada por IA normalmente compreende duas partes: um modelo de etapa única que sugere possíveis precursores para uma determinada molécula e um planejador de várias etapas que os encadeia em uma rota sintética completa. As técnicas incluem previsão baseada em modelos, classificadores de redes neurais e aprendizado baseado em gráficos. As estratégias de pesquisa, como A* ou Monte Carlo Tree Search, navegam pelo complexo espaço de síntese.

Importância

Esses métodos orientados por dados expandem o escopo da retrosíntese, identificando novas rotas além das regras definidas por especialistas. No entanto, como as previsões do modelo devem ser validadas quanto à plausibilidade química, plataformas como a SYNTHIA^® combinam sugestões baseadas em ML com validação baseada em regras para garantir o realismo sintético.

 

Estratégias lineares vs. convergentes

Retrossíntese linear

Uma estratégia linear procede passo a passo, quebrando a molécula em uma única sequência. Embora simples, ela pode levar a rotas sintéticas longas, nas quais as perdas de rendimento se acumulam a cada etapa adicional.

Retrossíntese convergente

A síntese convergente envolve a preparação de vários fragmentos separadamente e a montagem deles posteriormente na sequência. Isso reduz o caminho linear mais longo e geralmente melhora o rendimento geral. Retrosinteticamente, requer a identificação de intermediários importantes e desconexões de ramificações.

Impacto e tendências

Os dados da síntese farmacêutica mostram que as estratégias convergentes dominam a prática moderna. As ferramentas de planejamento agora suportam a detecção de intermediários compartilhados e a otimização de vários alvos. O SYNTHIA^® incorpora esses recursos, permitindo que os químicos explorem computacionalmente as oportunidades convergentes.

 

Retrossíntese com estratégias verdes e biocatalíticas

Visão geral

A síntese sustentável é cada vez mais importante. O planejamento retrosintético agora inclui considerações ambientais e de segurança, integrando princípios de química verde e alternativas biocatalíticas sempre que possível.

Características

A retrossíntese verde prioriza rotas com menos etapas, menos resíduos e reagentes mais seguros. A biocatálise, na qual as enzimas substituem métodos químicos mais severos, está ganhando força. As plataformas avançadas anotam as reações com métricas de sustentabilidade ou sinalizam opções biocatalíticas. Projetar rotas para economia de átomos e evitar grupos protetores também é um ponto forte das ferramentas CASP.

Importância

Essa mudança alinha o Planejamento de síntese com a gestão ambiental. A ênfase do ^SYNTHIAênfase da SYNTHIA® em APIs verdes por design se reflete na capacidade do SYNTHIA^®de apresentar opções mais ecológicas, permitindo que os químicos otimizem não apenas a viabilidade, mas também a sustentabilidade.

 

Sinergia homem-IA no planejamento retrossintético

Visão geral

Atualmente, o planejamento retrosintético mais eficaz surge da colaboração entre humanos e IA. Essa meta-estratégia aproveita os pontos fortes exclusivos de cada um: a intuição humana e a compreensão contextual e a pesquisa exaustiva e o processamento de dados da IA.

Características

Os químicos orientam e refinam as rotas geradas por software, combinando a amplitude algorítmica com a profundidade da experiência. Plataformas como a SYNTHIA^® permitem que os usuários insiram restrições, rejeitem etapas indesejadas e solicitem rotas alternativas, promovendo o co-design iterativo.

Significado

Essa sinergia maximiza a criatividade, a Eficiência e a praticidade. Ela permite que os químicos resolvam problemas complexos mais rapidamente e com maior confiança, garantindo que a retrosíntese continue sendo uma ciência e uma arte.

 

Conclusão

A análise retrossintética avançou de exercícios manuais com lápis e papel para Fluxos de trabalho dinâmicos e aprimorados por IA. Cada estratégia - desconexão clássica, sistemas especializados, aprendizado de máquina, planejamento convergente e síntese verde - agrega valor ao projeto moderno de rotas. Juntas, elas formam um kit de ferramentas abrangente para enfrentar desafios sintéticos. O SYNTHIA^® exemplifica essa integração, oferecendo aos químicos uma plataforma inteligente, ágil e sustentável para a exploração retrossintética. Ao adotar todo o espectro de estratégias, os pesquisadores podem planejar com maior velocidade, precisão e consciência ambiental, impulsionando a química sintética para sua próxima era.

 

Referências

1. MilliporeSigma. Superando os principais desafios na Descoberta de Medicamentos. Gerente de laboratório. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Uma implementação de algoritmo de análise retrosintética. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Ciência química acelerada com IA, Digital Discovery, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F