Automações sintéticas: Uma revolução da Idade da Pedra para a Era Moderna

Adaptado de
Fang, G., Lin, D.-Z. e Liao, K. (2023), Synthetic Automations: A Revolution From "Stone Age" to Modern Era (Uma Revolução da "Idade da Pedra" para a Era Moderna). Chin. J. Chem., 41: 1075-1079. https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
Publicado com a cortesia da Wiley.

A síntese orgânica tradicional fez um progresso notável, mas a operação manual, a reprodutibilidade inconsistente e a eficiência inadequada impedem sua evolução confiável para a automação inteligente. A química sintética está começando a adotar o software de Inteligência artificial (IA) para substituir os processos de trabalho intensivo, como a pesquisa para o desenvolvimento de Vias sintéticas potenciais, identificando reagentes de reação com opções classificadas de planos de síntese orgânica putativa e síntese automatizada. Aqui, Liao e seus colegas destacam alguns dos avanços representativos na síntese automatizada e apresentam os desafios atuais e as direções futuras no campo.

Histórico

A revolução industrial nos séculos 18 e 19 testemunhou o poder da fabricação automatizada. A Síntese Orgânica tem dependido de mão de obra altamente treinada (químicos) para criar e executar o processo de montagem molecular. Na década de 1960, Merrifield relatou o primeiro sistema automatizado em química orgânica: síntese de peptídeos em fase sólida, anexando o terminal C a uma resina e mascarando o terminal N com um grupo protetor. A configuração da automação bombeia os reagentes e solventes relevantes, mistura-os com a resina e os remove na ordem correta para obter desproteção, acilação, separação e purificações.

Na maioria dos casos, a síntese orgânica continua sendo um processo demorado e trabalhoso que fornece resultados variáveis devido às diferenças de técnicas em laboratórios e instalações diferentes. Neste tópico emergente, Fang e seus colegas destacam vários avanços recentes, como a pesquisa orientada por IA, o planejamento de síntese assistido por IA e a automação robótica integrada por IA do processo de síntese real. Também são apresentados os desafios no projeto e na implementação das Vias sintéticas automatizadas.

Breakthroughs

Muitos medicamentos são moléculas pequenas com estruturas químicas diversas e, portanto, exigem procedimentos personalizados que consomem dinheiro e mão de obra altamente treinada. Burke desenvolveu uma estratégia iterativa de montagem de catalisadores de cobalto 2D e 3D de carbono (C-Csp2, C-Csp3) e automatizou o processo para sintetizar 14 classes diferentes de moléculas pequenas. O uso do ácido tetrametil N-metiliminodiacetico (TIDA) deu suporte à formação de ligações C-Csp3. Essa máquina de síntese, associada a mais de 5.000 Blocos de construção comerciais, poderia apoiar a síntese de várias moléculas pequenas.

As plataformas sintéticas baseadas em fluxo podem proporcionar um controle preciso das temperaturas de reação, dos tempos de reação e da composição, e podem desempenhar funções importantes na síntese automatizada. Por exemplo, o dispositivo de fluxo rápido Tiny Tides, inventado por Li e Pentelute et al., pode produzir com eficiência ácido nucleico peptídico conjugado com peptídeos penetrantes em células [1]. Mo et al. aceleraram a descoberta de novos processos eletroorgânicos com experimentos de alto rendimento em sua plataforma automatizada de triagem e análise de gota única microfluídica em 2020 [2]. Em 2022, Wang et al. projetaram uma plataforma de teste de eletrocatalisador: Ela realizou 942 testes eficazes em 109 catalisadores bimetálicos à base de cobre em 55 horas [3].

Gilmore e colegas de trabalho desenvolveram um Sintetizador automatizado de várias etapas que, de forma estável e reprodutível, podia fornecer processos sintéticos lineares e convergentes, organizando vários módulos de fluxo contínuo em torno de um núcleo central [4]. A troca de um módulo para outro não exigia configuração manual. O instrumento também incluía monitoramento em linha com ressonância magnética nuclear (NMR) e espectroscopia de infravermelho (IR): o monitoramento facilitava a análise e o feedback pós-reação. Eles demonstraram a flexibilidade da configuração de fluxo radial sintetizando uma biblioteca de derivados do medicamento anti-convulsivo rufinamida.

O grupo de Mo descreveu uma plataforma automatizada que coletou estimativas de polaridade por cromatografia de camada fina (TLC) em linha em 2022 [5]. A plataforma de IA treinada poderia estimar a probabilidade de separação de vários compostos e ajudar a propor condições de purificação.

Para minimizar a necessidade de informações de químicos humanos, o grupo de Cronin (2019) desenvolveu o Chemputer, que fornece instruções metodológicas para as etapas individuais e integra a automação da plataforma com técnicas de escala de bancada usando um algoritmo de processamento de linguagem natural (NLP) [6]. O sistema Chemputer pode extrair procedimentos sintéticos de publicações, transformar o plano de síntese em linguagem de descrição química usada para procedimentos, converter as instruções em comandos para manipulação da plataforma automatizada e direcionar a síntese química. Sem intervenção humana, o Chemputer montou três produtos farmacêuticos de alta qualidade com rendimentos e purezas maiores do que os obtidos durante os procedimentos manuais de síntese e purificação. Um marco na automação da síntese química orgânica foi realizado por Coley et al. [7]. Seu programa de síntese química auxiliado por computador envolveu o planejamento de síntese com base em milhões de reações químicas publicadas e simulações in silico para maximizar o sucesso. O programa de síntese de IA dirigiu uma plataforma modular de fluxo contínuo que executou a síntese reconfigurando automaticamente o braço robótico. Seu poder foi demonstrado pelo planejamento e síntese de 15 compostos, incluindo vários inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) e medicamentos AINE.

Grzybowski e Burke et al. descreveram um sistema iterativo de aprendizado de máquina para explorar as condições gerais de reação no protocolo de síntese automatizada proposto [8]. Um fluxo de trabalho simples de circuito fechado aproveitou a matriz orientada por dados aprendidos por máquina para priorizar e selecionar reações subsequentes para teste e usou a experimentação robótica para aumentar a precisão, o rendimento e a reprodutibilidade. Seu Fluxo de trabalho por meio de experimentação e aprendizado de máquina identificou as condições de reação para a reação de acoplamento hetero(aril Suzuki-Miyaura, o que confirmou sua utilidade para dificuldades de otimização química multidimensional.

O grupo de Cooper descreveu o primeiro robô móvel integrado à IA que executou de forma autônoma 688 reações ao longo de oito dias para testar exaustivamente dez variáveis experimentalmente [9]. No entanto, o robô não tinha a capacidade de software para capturar o conhecimento químico existente, nem o aprendizado de máquina para gerar novas hipóteses científicas.

O grupo de Jiang (2022) descreveu uma plataforma de IA, chamada AI-Chemist, que poderia executar as etapas essenciais para propor e classificar o planejamento de síntese, a execução das etapas de síntese, o monitoramento e a coleta de dados do processo de síntese por meio de várias reações e etapas e o aprendizado de máquina (Fig. 1) [10].

Desafio e perspectivas

Foram feitos muitos progressos em plataformas automáticas e autônomas orientadas por IA para síntese orgânica. No entanto, a adoção generalizada seria acelerada se fossem abordados os seguintes desafios.

Integração perfeita da plataforma sintética automatizada que contém módulos para armazenamento de reagentes, módulo de preparação de reações, vários módulos de reatores, instrumentos analíticos integrados para monitorar reações, sistema de purificação, sistema de gerenciamento de compostos, unidade de monitoramento e console. Devido às limitações de espaço na maioria dos laboratórios, o tamanho dos instrumentos e da plataforma não deve ser maior do que um exaustor. O(s) algoritmo(s) para o planejamento de síntese assistido por computador ou orientado por IA deve(m) ser integrado(s) à plataforma de Síntese Química Assistida por Computador (CASP) e ao equipamento de monitoramento sem problemas.

A plataforma física e o software devem ser facilmente personalizáveis e reconfigurados para usos futuros.

A unidade completa deve ter um preço razoável (baixo), pois muitos laboratórios contratariam químicos de fato em vez de unidades de automação a custos semelhantes.

A plataforma e o software de automação precisam ser fáceis de usar: simples na configuração e otimização do planejamento/classificação sintética e na seleção e execução do processo sintético. O uso de uma linguagem de programa químico universal para a entrada e a recuperação de dados pelos químicos ajudará a maximizar seu benefício para os químicos humanos.

À medida que o uso da automação da Síntese Química Orgânica se expandir, os químicos orgânicos serão liberados da experimentação repetitiva frequentemente usada durante a otimização. Os químicos orgânicos poderão se concentrar mais tempo em responder às perguntas: "O que devemos sintetizar? Por quê?" em vez da mecânica da síntese real.

Resumo

Vários grupos estão avançando na síntese de química orgânica orientada por IA, acoplando o aprendizado de máquina para propor e testar experimentalmente novas rotas sintéticas promissoras automaticamente com necessidades variáveis de entrada humana. A síntese automatizada pode melhorar os rendimentos mais altos de forma confiável e liberar os químicos das tarefas manuais de rotina para que possam se concentrar em tarefas criativas.