Desbloqueando a Química do Futuro com o Planejamento de Síntese Assistido por Computador

No campo do Planejamento de síntese auxiliado por computador, qual é a função do CASP na integração da intuição humana e dos recursos computacionais?

O Planejamento de Síntese Auxiliado por Computador (CASP) é um campo em rápido crescimento com uma rica história. Os sistemas CASP são projetados para ajudar os químicos no processo de tomada de decisão, sugerindo Rotas sintéticas que atendam a critérios específicos, como rendimento, custo e segurança.

Talvez mais do que qualquer outro campo da ciência, a síntese total abraça e celebra a arte e a elegância de seu processo. O campo destila anos de desenvolvimentos em planejamento estratégico, sistemas de lógica desenvolvida e modos de reatividade experimental inovadores e inéditos em uma série de etapas de reação planejadas. O crescente conjunto de reações químicas e suas regras e mecanismos associados não podem ser memorizados por um ser humano. No entanto, é interessante notar que elas seguem todas as regras de um jogo e podem ser codificadas em um computador. Essa lógica combina o processo humano de tomada de decisão, o conhecimento especializado e a intuição química com o poder computacional dos modelos e algoritmos de aprendizado de máquina para gerar rotas sintéticas eficientes.


Você pode destacar a progressão dos programas baseados em regras para o aprendizado de máquina no contexto da análise computacional do planejamento sintético?

Claro, no início, os programas baseados em regras dependiam de conjuntos de reações químicas e transformações de grupos funcionais com curadoria manual para gerar rotas sintéticas. Essas abordagens envolvem a curadoria manual de regras de reação, o que confere contexto de nível especializado, mas limita o número de regras que podem ser consideradas, especialmente com o ritmo em que novas regras de reação são relatadas na literatura primária. Mais recentemente, os métodos de aprendizado de máquina (ML) surgiram como uma ferramenta poderosa para o Planejamento de síntese química, pois podem incorporar grandes conjuntos de dados de reações químicas.

Quais são os marcos e as implicações significativos do uso de algoritmos de inteligência artificial para propor rotas sintéticas na síntese de moléculas pequenas?

Os algoritmos de síntese modernos estão começando a ir além do óbvio e a enfrentar desafios de síntese mais complexos. As gerações anteriores de CASDs podiam seguir as regras da química orgânica, mas as respostas não estavam muito longe das respostas óbvias. Com o aumento do corpus de reações disponíveis a serem consideradas, mais sugestões inovadoras estão começando a aparecer. A validação experimental de rotas planejadas por computador está finalmente se tornando mais popular, com alguns marcos importantes, incluindo a execução totalmente automatizada em plataformas robóticas, a geração de produtos naturais complexos por rotas planejadas por computador que são indistinguíveis das rotas planejadas por humanos e parcerias entre humanos e computadores que chegaram a receitas de síntese excepcionalmente breves para acessar produtos naturais. A fusão de técnicas de experimentação de alto rendimento é uma área nova e empolgante que promete acelerar ainda mais o processo de descoberta de medicamentos. À medida que mais e mais dados de reação capturados sistematicamente e legíveis por máquina se tornam disponíveis, as previsões de aprendizado de máquina serão aprimoradas. No futuro, provavelmente veremos ainda mais previsões baseadas em física codificadas em cálculos de retrosíntese.

Qual é a sinergia entre as abordagens de especialistas e de aprendizado de máquina no aprimoramento do planejamento retrosintético?

No planejamento retrosintético, o objetivo é identificar as melhores rotas sintéticas para uma molécula alvo, trabalhando de trás para frente a partir da molécula alvo para materiais de partida mais simples. As abordagens especializadas e de aprendizado de máquina (ML) podem ser usadas em conjunto para melhorar a eficácia do planejamento retrosintético.

As abordagens especializadas dependem do conhecimento e da experiência de químicos humanos para identificar as principais etapas de uma síntese. Essas abordagens geralmente se baseiam em um conjunto de regras químicas selecionadas manualmente que foram desenvolvidas ao longo de anos de pesquisa. Embora essas abordagens especializadas sejam valiosas, elas são limitadas pelo escopo e pela complexidade das transformações que podem ser descritas usando regras selecionadas manualmente.

As abordagens de AM, por outro lado, podem analisar grandes conjuntos de dados de reações químicas conhecidas e aprender automaticamente padrões e transformações que são difíceis ou impossíveis de capturar usando abordagens especializadas. A capacidade dos algoritmos de AM de identificar esses novos padrões e transformações pode aumentar o conhecimento de domínio e a intuição dos químicos humanos.

A sinergia entre as abordagens de especialistas e de AM no planejamento retrosintético pode ser vista no desenvolvimento de algoritmos de AM orientados por especialistas. Nessas abordagens, o conhecimento especializado é usado para orientar a seleção de possíveis Rotas sintéticas geradas por um modelo de AM. Isso permite maior precisão e especificidade na seleção de Rotas sintéticas, enquanto ainda se beneficia da Eficiência e da escala dos algoritmos de ML.

De modo geral, a combinação de abordagens especializadas e de ML no planejamento retrosintético tem o potencial de melhorar significativamente a velocidade e a Eficiência desse processo, levando a uma Descoberta de medicamentos mais eficiente e, por fim, ao desenvolvimento de novas terapias para os pacientes.

Poderia explicar melhor como as redes neurais treinadas em regras de reação codificadas por especialistas contribuem para alcançar maior precisão sintética no planejamento retrosintético?

As redes neurais treinadas com regras de reação codificadas por especialistas podem melhorar a precisão das previsões sintéticas no planejamento retrosintético, incorporando conhecimento químico detalhado e permanecendo flexíveis o suficiente para lidar com reações incompletas ou novas.

Regras de reação codificadas por especialistas são um conjunto de regras químicas predefinidas que descrevem Transformações químicas conhecidas. Essas regras são baseadas em anos de pesquisa e conhecimento de domínio e podem ser usadas como base para o treinamento de redes neurais. Ao treinar redes neurais com base nessas regras, as redes podem aprender a reconhecer padrões de reações e prever melhor os resultados das Transformações químicas.

O uso de redes neurais treinadas com base em regras de reação codificadas por especialistas também pode ajudar a enfrentar o desafio de reações incompletas ou novas. Por exemplo, se uma transformação química só foi observada anteriormente em um conjunto limitado de reações, a rede neural pode ser treinada para prever o resultado dessa transformação com base nos dados disponíveis e nas regras de especialistas. Isso é particularmente útil no contexto da Descoberta de medicamentos, em que muitas das moléculas-alvo nunca foram sintetizadas antes.

Ao incorporar o conhecimento químico detalhado na forma de Regras codificadas por especialistas, as redes neurais treinadas com base nessas regras podem alcançar maior precisão no planejamento retrosintético. Isso não só ajuda os químicos a prever os resultados das reações químicas com mais precisão, mas também acelera o processo de Descoberta de medicamentos, auxiliando os químicos na identificação de rotas sintéticas ideais para novos compostos.

Como você aproveita uma biblioteca de reações químicas e metadados para projetar sínteses sustentáveis?

Esse é um aspecto importante do trabalho futuro. A beleza da retrosíntese computacional é que você pode desmerecer protocolos que usam reagentes ecologicamente insensíveis, por exemplo, reações que exigem diclorometano como solvente ou que produzem uma grande quantidade de resíduos metálicos. Enquanto isso, você pode recompensar os protocolos que utilizam opções mais ecológicas.

Uma maneira de fazer isso é incorporar informações sobre o impacto ambiental de reações químicas específicas na biblioteca. Vários fatores, como a quantidade de resíduos gerados, a energia necessária e a toxicidade dos reagentes, podem ser codificados. Isso permite que os químicos identifiquem rotas sintéticas sustentáveis para moléculas-alvo, selecionando reações da biblioteca que atendam aos critérios de sustentabilidade exigidos.

Além das informações sobre o impacto ambiental de reações químicas específicas, os metadados sobre reações químicas também podem ser usados para projetar sínteses sustentáveis. Esses metadados podem incluir informações como rendimentos de reações, solventes usados e requisitos de energia. Ao analisar esses metadados, os químicos podem identificar Rotas sintéticas mais eficientes e sustentáveis.

Ao aproveitar uma biblioteca de reações químicas e metadados para projetar sínteses sustentáveis, os químicos podem reduzir o impacto ambiental dos processos sintéticos, levando a um setor químico mais sustentável e com menos desperdício. Além disso, ao selecionar reações de uma biblioteca de reações sustentáveis, os químicos também podem melhorar a velocidade e a relação custo-benefício do processo de Descoberta de medicamentos, levando a tratamentos mais acessíveis e econômicos para os pacientes.

No contexto da síntese orgânica orientada por inteligência artificial, como os algoritmos de IA e as plataformas robóticas podem ser acoplados?

O acoplamento de algoritmos de IA e plataformas robóticas na síntese orgânica orientada por inteligência artificial poderia melhorar significativamente a velocidade e a Eficiência do processo de descoberta. A síntese orgânica orientada por IA está automatizando a lógica da síntese, enquanto as plataformas robóticas estão automatizando o trabalho prático de laboratório, portanto, é uma combinação poderosa.

Os algoritmos de IA podem ser usados para prever as rotas sintéticas ideais para uma determinada molécula alvo, aproveitando vastos bancos de dados de reações químicas e dados relacionados. As plataformas robóticas podem então ser usadas para sintetizar a molécula alvo com base nas rotas previstas. O uso dessas plataformas permite a experimentação rápida e a síntese de Alto Rendimento de um grande número de compostos.

A combinação de algoritmos de IA e plataformas robóticas pode ser aprimorada ainda mais com o uso de mecanismos de loop de feedback para otimizar o processo sintético em tempo real. Por exemplo, um algoritmo de IA poderia monitorar o processo sintético e fornecer feedback sobre as condições de reação, levando a uma maior otimização da rota sintética e, por fim, a melhores resultados.

Outra maneira pela qual os algoritmos de IA e as plataformas microfluídicas robóticas podem ser acoplados é por meio do uso de algoritmos de aprendizado de máquina para melhorar o desempenho da plataforma microfluídica. Por meio de monitoramento e feedback contínuos, os algoritmos de aprendizado de máquina podem aprender a prever as condições ideais de reação e melhorar a Eficiência e a precisão da plataforma microfluídica.

Em última análise, ao combinar o poder dos algoritmos de IA e das plataformas microfluídicas robóticas, o processo de descoberta de medicamentos pode ser acelerado, permitindo a rápida identificação de novos candidatos a medicamentos. Isso tem o potencial de melhorar significativamente os resultados dos pacientes, fornecendo tratamentos mais rápidos e eficazes para uma ampla gama de doenças.

O mais interessante é que a robótica de laboratório está se tornando cada vez mais acessível a todos, por meio de fornecedores comerciais ou plataformas de hardware democratizadas de código aberto. O campo certamente se acelerará ainda mais, pois a automação de laboratório está desempenhando um papel cada vez maior na educação dos programas de graduação e pós-graduação, preparando a próxima geração de pesquisadores para esse futuro de trabalho.

Como a automação laboratorial transformou a síntese tradicional e quais são as principais vantagens que ela oferece em relação à operação manual?

A automação laboratorial transformou a síntese tradicional ao permitir a realização de experimentos de Alto Rendimento e a síntese mais rápida e precisa de compostos orgânicos complexos. Algumas das principais vantagens que ela oferece em relação à operação manual incluem maior Eficiência, maior precisão, melhor reprodutibilidade, capacidade de lidar com materiais perigosos e integração com inteligência artificial e algoritmos de aprendizado de máquina.

A automação permite a síntese rápida e reprodutível de um grande número de compostos, reduzindo o tempo e o esforço necessários para tarefas químicas de rotina e liberando os cientistas para se concentrarem em pesquisas mais complexas. Os equipamentos automatizados podem dispensar volumes precisos de reagentes, o que leva a uma menor variabilidade nos resultados das reações e a uma melhor precisão dos resultados, e podem lidar com materiais e reações perigosos com segurança, protegendo os pesquisadores de substâncias químicas potencialmente prejudiciais.

A automação garante que os experimentos sejam realizados em condições consistentes, reduzindo a probabilidade de erro humano e aumentando a reprodutibilidade dos resultados. Ela pode ser integrada à inteligência artificial e aos algoritmos de aprendizado de máquina para otimizar ainda mais as operações do laboratório e acelerar o desenvolvimento de novos compostos.

De modo geral, a automação laboratorial tem o potencial de melhorar significativamente a Eficiência e a precisão da síntese tradicional, levando a uma Descoberta de medicamentos mais rápida e, em última análise, a tratamentos mais eficazes para os pacientes.

Qual é a perspectiva do futuro da automação sintética e como você imagina a progressão dos processos que exigem muita mão de obra para a automação inteligente?

Espera-se que o futuro da automação sintética seja marcado por avanços contínuos em robótica, aprendizado de máquina e inteligência artificial, levando a sistemas de automação cada vez mais sofisticados e inteligentes.

Uma das principais áreas de foco na futura automação sintética será o desenvolvimento de laboratórios autônomos que possam operar 24 horas por dia, 7 dias por semana, sem intervenção humana. Esses sistemas serão equipados com algoritmos de robótica e aprendizado de máquina capazes de executar tarefas de rotina, monitorar experimentos e tomar decisões autônomas com base nos dados gerados.

Outra área de foco será a maior integração da inteligência artificial no processo de Descoberta de medicamentos. Isso envolverá o desenvolvimento de algoritmos de IA que possam analisar grandes quantidades de dados químicos, prever os resultados de reações químicas e otimizar as condições experimentais em tempo real.

Com o tempo, espera-se que a automação sintética se torne cada vez mais inteligente, com os sistemas de automação assumindo tarefas cada vez mais complexas e gerando novos insights que podem acelerar a descoberta de medicamentos. Esses sistemas altamente automatizados permitirão que os pesquisadores realizem uma ampla gama de experimentos com o mínimo de mão de obra e supervisão humana, levando a um desenvolvimento de medicamentos mais rápido e eficiente.

De modo geral, a trajetória da automação sintética é em direção a sistemas mais inteligentes e sofisticados que podem lidar com experimentos complexos e gerar rapidamente grandes quantidades de dados que podem ser usados para otimizar ainda mais o processo de descoberta de medicamentos. No futuro, podemos esperar ver uma progressão de processos que exigem muita mão de obra para sistemas inteligentes e altamente automatizados que podem revolucionar a descoberta de medicamentos e levar a novos tratamentos para uma ampla gama de doenças.

Considerando os insights desses artigos e os avanços na retrosíntese assistida por computador, como você vê a integração contínua da inteligência artificial e da automação moldando o cenário da síntese química nos próximos anos?

Espera-se que a integração contínua da inteligência artificial e da automação molde drasticamente o cenário da síntese química no futuro. Espera-se que a IA e a automação acelerem a Descoberta de medicamentos, permitindo que os químicos sintetizem compostos com mais rapidez e eficiência. Isso permitirá que os pesquisadores testem um número maior de moléculas e explorem uma gama mais ampla de espaços químicos. A integração da IA e da automação também pode ajudar a reduzir o impacto ambiental da Síntese Química, permitindo que os pesquisadores identifiquem rotas químicas mais sustentáveis.

Os algoritmos de IA com síntese automatizada podem levar à redução de erros humanos e resultar em uma síntese mais precisa, gerando, assim, Produtos de maior qualidade. Isso acelerará a exploração do espaço químico na Descoberta de medicamentos e levará à identificação de novos compostos que, de outra forma, seriam difíceis de descobrir por meio de métodos tradicionais. A integração da IA e da automação na síntese química tem o potencial de transformar o campo de maneira profunda, acelerando muito a velocidade e a eficiência da descoberta de medicamentos e, ao mesmo tempo, melhorando nossa capacidade de identificar moléculas de medicamentos sustentáveis e eficazes. O futuro da Síntese Química parece brilhante com a integração contínua dessas tecnologias.

Divulgação: O Cernak Lab recebeu financiamento para pesquisa ou doações em espécie da MilliporeSigma, Burlington, MA, uma afiliada da Merck, Relay Therapeutics, Janssen Therapeutics, SPT Labtech e MSD Inc. T.C. detém participação acionária na Scorpion Therapeutics e é cofundador e acionista da Iambic Therapeutics.