Folha em branco:

Computer-Assisted Design of Sustainable Syntheses of Pharmaceuticals and Agrochemicals from Industrial Wastes (Projeto Assistido por Computador de Sínteses Sustentáveis de Produtos Farmacêuticos e Agroquímicos a partir de Resíduos Industriais)

Adaptado de
P. Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
Publicado com a cortesia de Wiley.

Os químicos estão buscando usar com mais eficiência os recursos químicos restantes das Vias sintéticas industriais, aumentando assim a sustentabilidade e superando os gargalos da cadeia de suprimentos de moléculas precursoras. Aqui, uma abordagem baseada em síntese computacional de última geração identifica moléculas sintetizáveis de interesse comercial que podem usar um ou mais resíduos comuns de processos industriais de larga escala como substratos ou precursores. Sua classificação algorítmica de estratégias sintéticas incorpora métricas de química sustentável.

Introdução

Nas últimas décadas, os químicos estão buscando melhorar a sustentabilidade dos processos sintéticos industriais em larga escala, reaproveitando um ou mais dos produtos residuais. De forma análoga às estratégias sintéticas baseadas em computador na química analítica, algoritmos de computador recentes estão compilando listas de resíduos industriais de fim de linha que podem servir como substratos ou precursores durante novas Vias sintéticas de produtos farmacêuticos relevantes. Esse processo é chamado de conceito de química circular ou química sustentável.

Características de sustentabilidade classificadas no módulo de transformação in silico

Mesmo um pequeno conjunto de substratos pode gerar Vias sintéticas para milhões de compostos viáveis. Assim, os programas baseados em computador precisam classificar as estratégias sintéticas quanto à simplicidade e à sustentabilidade. Um módulo de transformação in silico aprende com mais de 10.000 reações em uma coleção interna que inclui informações sobre motivos estruturais incompatíveis, substratos admissíveis, condições sugeridas, reagentes e condições típicas. As informações adicionais usadas para desenvolver uma via sintética incluem solventes sugeridos, faixa de temperatura usual, capacidade de as reações serem realizadas em conjunto, recursos renováveis, abundância de produtos residuais comercialmente disponíveis para reagentes, origem geográfica de resíduos químicos industriais e prevenção de solventes problemáticos de acordo com critérios ambientais ou de saúde. A Figura 1 apresenta uma visão geral dos programas de Inteligência Artificial (IA) e dos metadados pertinentes considerados durante o desenvolvimento de supostos Produtos sintetizáveis que podem reutilizar os resíduos industriais como Blocos de construção ou substratos e aumentar a sustentabilidade química.

Figura 1. Visão geral das características, metadados e etapas dos programas baseados em IA para reciclagem de resíduos farmacêuticos do processo de fabricação A como precursores ou reagentes para a fabricação de outros medicamentos. (A) Localização geográfica de todos os resíduos químicos considerados. (B) Ilustração mostrando as várias gerações analíticas (Gn) no processo iterativo de síntese progressiva do programa. As regras de reação especializadas (RR) orientam a transformação de compostos na geração n para a geração n+1. Depois de filtrar os compostos de ambas as gerações quanto ao tamanho e à semelhança com o produto desejado, os químicos os enviam para a próxima análise sintética de IA com base nas RR. (C) Ilustração da diversificação exponencial de compostos durante algumas rodadas de transformações. Arcos diferentes representam cinco Vias sintéticas distintas que começam com o(s) mesmo(s) produto(s) residual(is) e levam ao produto ou medicamento desejado. (D) Representação dos caminhos recuperados e sua classificação quanto ao uso de produtos químicos que não agridem o meio ambiente e a saúde, baixa tendência a dificuldades experimentais (como reações exotérmicas ou endotérmicas intensas), ecologia do processo geral (por exemplo, Intensidade de Massa do Processo cumulativo, economia de átomos), evitar reagentes ou subprodutos tóxicos e origem geográfica local dos recursos residuais.

Nos programas ICHO e SW, a inclusão do aprendizado das regras químicas de especialistas em heurística (ICHO+, SW+) melhorou apenas marginalmente a Eficiência dos planos sintéticos. Limitar os programas SW às reações de ajuste de produto (SW2, SW2+) melhorou seu desempenho. No entanto, o ICHO+ continuou sendo o caminho mais bem classificado, provavelmente devido ao seu conhecimento adicional de substratos.

O desempenho dos três tipos de programas foi avaliado no desenvolvimento de Vias sintéticas envolvendo tanto reações estabelecidas experimentalmente quanto Vias sintéticas relativamente avançadas. Os planos sintéticos para quatro Produtos complexos desenvolvidos pelos programas ICHO+, SW2+ e SMALLER são comparados na Figura 2. O ICHO+ obteve a melhor classificação para os planos sintéticos dos quatro produtos: o inibidor de BRD 7/9, o inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina (+)-sinosutina, o produto natural seimatopolida A e o análogo de prostaglandina bimatoprost.

Figura 2. Comparações de desempenho dos programas ICHO+, SW2+ e SMALLER AI em Vias sintéticas desenvolvidas para produtos naturais e compostos medicamente relevantes. Os histogramas localizados abaixo ou acima de cada reação quantificam sua classificação: ICHO+ verde; SW2+ azul; SMALLER rosa. As barras laranja representam o número de correspondências de uma regra de reação especializada específica. As classificações médias de todo o caminho estão listadas no lado direito do painel. Síntese de (a) inibidor de BRD 7/9, (b) (+)-sinosutina, (c) seimatopolida A e (d) bimatoprost. Os círculos azuis indicam a proteção OH ao longo das vias para esclarecer o tratamento de proteções da Chematica (SynthiaTM).

Por exemplo, a plataforma baseada na AllChemy também contém um algoritmo de IA que pode prever as propriedades moleculares dos compostos sintéticos. Como um segundo exemplo, o software de Retrossíntese SYNTHIA® pode explorar com Eficiência as rotas sintéticas mais econômicas e inovadoras para produzir as moléculas-alvo. Os químicos podem usar opções de filtro e visualização de arte para otimizar as rotas sintéticas dos compostos-alvo. O SYNTHIATM permite a personalização dos parâmetros de pesquisa para evitar ou promover reações, reagentes ou classes específicas de moléculas, incluindo os estereoisômeros desejados. Ele pode gerar uma lista de materiais de partida disponíveis comercialmente e, ao mesmo tempo, garantir a integridade e a confidencialidade dos dados dos clientes com a Certificação ISO/IEC 27001 de segurança da informação.

Programa Power of AI

Le Pogam e seus colegas descrevem o artigo de Wolos et al.[1] que usou o programa baseado em Allchemy para identificar produtos farmacêuticos relevantes sintetizáveis ou agroquímicos a partir de 189 resíduos químicos. Cada geração sintética do algoritmo compara o(s) produto(s) sintetizado(s) com as substâncias iniciais e as obtidas em gerações intermediárias (Fig. 1B). Como o objetivo é facilitar a síntese de compostos de alto valor a partir do resíduo específico em um período de tempo eficiente, os pesquisadores podem melhorar a Eficiência na próxima geração analítica/sintética retendo pequenos compostos para uso como Blocos de construção e moléculas com similaridade estrutural ao composto sintético alvo.

As redes criadas pela IA geralmente fornecem um alto repertório combinatório de reações diversas que podem levar à síntese do Produto ou medicamento alvo (Fig. 1C). O operador deve definir um limite de menos de 100.000 compostos para manter prazos de cálculo razoáveis. As redes criadas pela IA são consultadas após cada geração em relação a várias variáveis de processo que afetam diretamente a segurança do processo sintético, sua Eficiência, custo e sustentabilidade.

Uma meta-pontuação compila os atributos da via sintética e sua classificação reflete também as penalidades para atributos indesejados em pelo menos cinco categorias que são pontuadas de 1 (mais desejável) a 10 (menos desejável ou mais prejudicial) (Fig. 1D). São aplicadas penalidades para o uso de reagentes ou solventes nocivos ou problemáticos, uma vez que é preferível o uso de reagentes, substratos, solventes e Blocos de construção que não agridam a saúde e o meio ambiente. São aplicadas penalidades para condições de reação desafiadoras, como temperaturas extremas ou dificuldades experimentais, como reações exotérmicas ou endotérmicas intensas. Também são cobradas penalidades pela produção de mais subprodutos e resíduos, o que é chamado de baixa economia de átomos e geralmente é medido como intensidade de massa do processo (PMI). As reações preferenciais produzem a menor quantidade de resíduos ou subprodutos. A PMI compila a massa de todos os materiais (reagentes, catalisadores, reagentes, solventes e produtos químicos de trabalho) no processo sintético em relação ao rendimento do produto isolado. Por fim, uma origem local de resíduos industriais reaproveitados para blocos de construção ou substratos é preferível para reduzir os custos de transporte e a interrupção da cadeia de suprimentos. Assim, será aplicada uma penalidade para localizações geográficas díspares do resíduo industrial e do suposto usuário.

A análise de IA com 189 produtos residuais e sete rodadas de Transformações químicas forneceu Vias sintéticas in silico para 300 milhões de compostos, incluindo 69 medicamentos e 98 agroquímicos. Wolos et al. [1] identificaram novas Vias sintéticas para vários alvos que usam resíduos da mesma origem em condições benignas e com relativamente poucas etapas. É interessante notar que o programa descrito pode ampliar seu desenvolvimento de Vias sintéticas para vários dos medicamentos mais prescritos adicionando 1.000 reagentes básicos aos 189 resíduos disponíveis. Wolos et al. [1] validaram experimentalmente vários desses caminhos previstos pelo computador [1].

Resumo

As ferramentas de síntese de IA descritas oferecem oportunidades para prever Vias sintéticas de diversos compostos a partir de um conjunto de quaisquer precursores amplamente disponíveis, incluindo resíduos industriais. O Fluxo de trabalho atual incorpora o amplo conhecimento de reações químicas orgânicas e seus metadados associados que podem ser avaliados quanto à sua conformidade com métricas de sustentabilidade e química verde em cada transformação. Essas verificações adicionais ajudam a garantir que o caminho sintético proposto para um composto-alvo tenha uma alta probabilidade de rendimentos industrialmente realistas e forneça acesso sustentável aos seus precursores. Esse Fluxo de trabalho refinado de IA expande a rede a priori de transformações baseadas em substrato dos químicos retrosintéticos para alternar novos caminhos sintéticos que podem incorporar resíduos industriais de origem local.

Referências

[1] Wołos, A. et al. (2022). Reaproveitamento projetado por computador de resíduos químicos em medicamentos. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.