Artificial-Intelligence-Driven Organic Synthesis - En Route towards Autonomous Synthesis?

Adaptado de
C. Empel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17114. https://doi.org/10.1002/anie.201911062
Publicado com a cortesia da Wiley.

A criatividade e a disciplina meticulosa dos químicos orgânicos possibilitaram a síntese orgânica de moléculas complexas por décadas, e sua síntese é frequentemente chamada de "a arte da síntese". Algoritmos de inteligência artificial estão sendo desenvolvidos e refinados não apenas para realizar pesquisas na literatura e análises retrosintéticas, mas também para identificar e classificar possíveis rotas de síntese que incluem as condições de reação. Embel e Koenigs analisam um artigo recente da Science que combina o desenvolvimento de planos de síntese orientados por inteligência artificial (IA) para moléculas pequenas com um processo de síntese automatizado desenvolvido por IA. Eles também discutem suas limitações e destacam inovações futuras para aprimorar os benefícios do resultado da síntese orgânica orientada por IA.


Introdução

Tradicionalmente, a síntese total de moléculas complexas, incluindo a síntese orgânica, envolve criatividade, avaliação meticulosa de cada etapa para o rendimento do produto desejado e processo reiterativo para modificar as reações para propriedades bioquímicas ou biológicas específicas (por exemplo, biodisponibilidade, solubilidade) e otimizar os rendimentos. A IA está sendo usada para propor metodologia de reação, como novos caminhos para a síntese de compostos. Empel e Koenigs sugerem que a próxima etapa evolutiva da IA seria a síntese automatizada em várias etapas de moléculas complexas. Embora semelhantes, a síntese automatizada e a autônoma se diferenciam pela necessidade de participação humana. A entrada humana é necessária durante a síntese automatizada para definir limites, fronteiras, parâmetros de reação e protocolos de síntese nos arquivos de reação. Em comparação, a síntese autônoma é um processo sintético autogovernado que se ajusta aos parâmetros circundantes, como a estereosseletividade e o rendimento da reação, sem a intervenção humana.

Limitações da análise retrossintética tradicional e da síntese automatizada

Sem o suporte da IA, os químicos podem facilmente perder combinações pertinentes de novos substratos, otimização da reação, projeto de catalisadores aprimorados e novas reações no corpo de literatura química em rápida expansão. Todas as disciplinas das ciências químicas consideram a síntese de moléculas pequenas como um gargalo e a síntese automatizada sob demanda pode ajudar a superar esse desafio.

Os compostos pouco solúveis representam um desafio extra nos Fluxos de trabalho automatizados e, muitas vezes, exigem mais intervenção humana para melhorar o processo devido ao entupimento dos canais. As previsões sobre a solubilidade dos reagentes no plano de síntese proposto permanecem limitadas, o que dificulta a execução de algumas rotas sintéticas . As reações que exigem ou produzem temperaturas subambientes geralmente também precisam da orientação de um químico especializado para manter um Fluxo de Trabalho eficiente. Após a síntese automatizada, a purificação em lote será necessária para o composto final e pode precisar de equipamentos especiais, como colunas específicas.

AI-Planejamento de caminhos de síntese e síntese automatizada

Embel e Koenigs resumem o recente artigo de Jamison, Jensen e seus colegas [1]. Eles combinaram o planejamento de retrosíntese auxiliado por computador e um aparelho de fluxo roboticamente reconfigurável para fornecer síntese sob demanda de moléculas pequenas (50-750 g/mole), conforme resumido na Figura 1. O sistema ainda requer a participação humana para complementar o algoritmo sintético de IA com considerações práticas (por exemplo, estereoquímica precisa e escolhas de solvente) que ajudam a otimizar o processo de síntese de várias etapas.

A IA aprende princípios de design a partir de uma pesquisa na literatura de bancos de dados que incluem reações de retrosíntese e reações de compostos relacionados para projetar uma ou mais rotas sintéticas. Os planos propostos incluem condições de reação, precursores, enzimas (conforme necessário), catalisadores, substratos, precursores e subprodutos em cada uma das etapas. A AI também fornece uma estimativa da viabilidade de cada plano sintético proposto para que o(s) químico(s) possa(m) escolher o plano mais adequado para automação, geralmente em microfluídica, com a intenção de dimensionar o processo. Depois que a IA desenvolveu um plano de síntese in silico a partir dos Bancos de dados de reações e compostos, os químicos usam seu conhecimento especializado em síntese para refinar os arquivos de receitas químicas e as configurações experimentais e de plataforma. Os químicos ajustam os arquivos de receita para superar quaisquer inadequações dos sistemas de fluxo microfluídico antes de serem usados em um compartimento químico no sistema automatizado. Assim, a contribuição dos químicos facilita a implementação robótica da síntese de várias etapas proposta, o que é uma etapa importante para a síntese em escala.

Jamison, Jensen e colegas usaram essa estratégia para prever rotas de síntese de novo de 15 moléculas pequenas, modificar os arquivos de receita relevantes e automatizar sua síntese usando Fluxos de trabalho microfluídicos [1]. Os 15 compostos incluem o anti-inflamatório não esteroidal (AINE) celecoxib, o anticoagulante warfarina e o pró-fármaco inibidor da ECA, quinapril. A Figura 2 (painel superior) mostra o processo sintético do anti-inflamatório não esteroidal (AINE) celecoxibe (estrutura 1). Os dois primeiros compartimentos de reação controlados por robô conduziram a condensação de Claisen da 4-metil acetofenona (2) com trifluoroacetato de metila (3). Outro compartimento de reação controlado por robô conduziu a condensação final do intermediário com hidrazina (4) e produziu celecoxibe.