硅内药物发现中常见的 5 个逆合成错误
简介
在现代药物发现工作流程中，硅内逆合成工具的价值不可估量，它可以加速路线设计和假设的产生。然而，虽然这些平台能够快速探索合成的可能性，但其输出结果并非无懈可击。如果没有仔细的监督，化学家可能会接受次优或不切实际的计划，导致实验室效率低下或彻底失败。本文探讨了五种常见的逆合成分析错误，并为如何避免这些错误提供了实用指导。
错误 1 - 过度复杂化合成路线
说明：虽然逆合成工具可以快速生成各种合成方案，但有时也会提出不必要的复杂序列。这些路线可能包括可避免的步骤，如多余的保护/解保护循环或间接迂回，而这些步骤在实践中并不总是最佳的。
影响：如果没有战略监督，软件生成的路线可能包括不一致或不必要的保护策略，这些策略没有考虑到分步正交性或长期规划。例如，CASP 工具可能会在一个步骤中引入一个保护基团，然后建议很快将其移除，而不考虑是否可以在多个步骤中保持或完全避免。这种支离破碎的逻辑会增加操作的复杂性、步骤数和实验室失败的风险。
如何避免：化学家应将路线作为一个整体来考虑，以建立一个有凝聚力的保护基团策略，并尽量减少不必要的转换。 通过迭代改进路线以消除不必要的操作，可确保更高效地实现目标路径。
错误 2 - 忽视反应的可行性和副反应
说明：计算逆合成通常假设理想化的条件，而忽略了副反应、低产步骤或操作危险。用户可能会相信建议的反应，而不验证其实用性。
影响：不可预见的副产品或低产率会影响路线的可行性。例如，建议进行锂-卤素交换时可能没有注意到某些条件下的同偶联风险。这些疏忽可能会破坏合成的实施。
如何避免：将提议的反应与文献先例或反应数据库进行交叉参考。SYNTHIA® 等平台可提供想法建议，但化学家仍必须验证反应的稳健性。咨询同事或工艺化学家也能在计划早期发现实际限制。
错误 3 - 忽视立体化学和手性
说明：某些 CASP 工具对手性中心处理不当，导致出现外消旋提议或未指定的立体化学结果。
影响：在药物开发过程中，生产错误的对映体或外消旋体而不是单一的立体异构体会导致路线不合适。在关键步骤中忽视立体化学控制可能会导致昂贵的返工或具有挑战性的纯化步骤。
如何避免：在规划过程中明确定义立体化学限制。倾向于采用手性催化剂、助剂或对映体纯合成砌块的路线。化学家必须确保每个步骤都能以合理的选择性保持或引入正确的立体化学。
错误 4 - 未验证起始原料的可用性
说明：有些逆合成平台生成的路线以假定为 "起始原料 "的中间体为终点，但实际上这些中间体无法购买。许多工具会限制逆合成的深度（例如，在三或四个步骤后停止），而不验证终端片段是否真的可以在市场上买到。这可能导致合成计划看似完整，但最终依赖于无法获得的化合物。
影响：如果建议的 "起始 "原料无法采购，那么合成路线就变得不可操作，需要在最后一刻重新设计或进行额外的上游合成。此外，依赖虚拟目录--这在某些平台中很常见--可能会引入前置时间较长或合成可行性不确定的化合物，从而进一步延误进展。
如何避免：始终使用实时供应商数据库或内部库存系统确认建议合成砌块的可用性。SYNTHIA® 集成了经过验证的商业目录，确保建议的起始原料是真实的、可订购的化合物，而不是理论上的条目，因此在这方面具有优势。在某些情况下，CASP 工具甚至可以突出显示化学家可能忽略的起始原料，从而跳过不必要的步骤，简化路线。要充分利用这一功能，需要在信任软件和通过采购渠道进行验证之间取得平衡。
错误 5 - 过度依赖软件，缺乏专家判断力
说明：一个普遍存在的风险是将 CASP 的输出结果视为权威而非建议。算法可能会忽略人类创造性的脱节，或提出与评分功能而非实际限制相一致的路线。
影响：盲目信任软件可能导致次优选择--例如，训练有素的化学家会避免的模糊反应类型或迂回路径。它还可能掩盖简化或更好地与项目优先事项（如成本、安全）保持一致的机会。
如何避免：在每个阶段都要坚持以人为本的方法。逆向合成工具作为构思辅助工具是最有效的，而不是化学专业知识的替代品。化学家能提供算法所缺乏的关键背景：试剂稳定性、设备限制、放大问题和实际反应行为等方面的实用知识。结合实验室的第一手经验，用户可以识别不切实际的方案、简化路线并预测下游挑战。比较 CASP 生成的多条路线，并根据实验室实际情况和战略目标对其进行改进，可确保所选途径不仅在理论上站得住脚，而且在实践中切实可行。最终，计算广度与人类判断力的协同作用产生了最成功的合成。
结束语
虽然硅内逆合成平台等硅内复合成平台正在改变合成规划，但有效使用这些平台需要用户的积极参与。避免常见的误区--从路线过于复杂到立体化学忽视--确保计算设计转化为可行的实验室路线。当人工智能和人类直觉协同工作时，就能产生最佳结果，将算法的影响力与化学洞察力相结合，创造出实用、创新和高效的合成方法。
参考文献
- Maziarz K, Tripp A, Liu G, et al.(2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
- Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al.J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
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