逆合成分析的关键策略和方法
简介
逆向合成分析是合成路线设计的基础，它使化学家能够从复杂的分子逆推到更简单、更易获得的起始原料。随着时间的推移，出现了各种不同的策略来完善这一过程，从基于逻辑的基础技术到复杂的人工智能驱动方法，不一而足。本文概述了逆向合成的主要方法，并探讨了SYNTHIA®平台等现代工具如何整合这些策略以简化合成设计。
经典断开策略
概述
断开策略由 E.J. Corey 首次正式提出，是传统逆合成的基础。化学家利用这一策略来确定目标分子中的战略键，这些键的断开可产生更简单的前体。这些 "断开 "以已知的反应类型和官能团相互转换为指导。
特点
关键策略包括发现转化时机成熟的官能团、识别对称主题以及提出理想化的合成子。基于合成子的推理将结构片段转化为商业上可用的合成等价物。这一过程以化学逻辑和创造性思维为基础。
重要意义
即使软件越来越多地实现了逆向合成规划的自动化，经典方法仍然是基础。官能团操作和策略性断键的逻辑继续指导着人工和算法策略。例如，SYNTHIA® 在其反应规则应用中模仿了这种推理方法，在传统逻辑和数字工具之间架起了一座桥梁。
基于规则和专家系统的方法
概述
随着计算技术的出现，化学家们开始将逆合成知识编码到专家系统中。这些基于规则的平台应用经过策划的反应模板来解构目标分子，在既定转化的基础上自动进行逆合成。
特点
基于规则的合成设计使用确定性运行的系统，确保透明度和可重复性。每种建议的转化都对应一种已知的反应类型。评分算法可优先考虑步骤少、产量高或可持续性强的路线。SYNTHIA®采用了一个庞大的规则数据库，该数据库由数以千计的专家定义的反应构建而成。
重要意义
这种方法带来了计算机辅助合成设计的第一波浪潮。它加速了路线的发现，并使晦涩但有效的转化变得更容易理解。基于规则的系统的结构性为融合专家知识和机器学习预测的混合平台奠定了坚实的基础。
人工智能和机器学习驱动的方法
概述
现代逆合成工具越来越多地利用人工智能和机器学习来预测合成路线。这些模型通过分析大量的反应数据集来了解分子是如何转化的，从而为目标化合物提出前体结构建议。
特点
人工智能驱动的逆合成通常包括两个部分：一个是单步模型，为给定分子提出可能的前体；另一个是多步规划器，将这些前体串联成完整的合成路线。技术包括基于模板的预测、神经网络分类器和基于图的学习。A* 或蒙特卡洛树搜索等搜索策略可在复杂的合成空间中进行导航。
重要意义
这些数据驱动方法通过识别专家定义规则之外的新路线，扩大了逆合成的范围。不过，由于模型预测必须经过化学合理性验证，因此SYNTHIA®等平台将基于 ML 的建议与基于规则的验证相结合，以确保合成的真实性。
线性策略与聚合策略
线性逆合成
线性策略按部就班，以单一序列分解分子。这种方法虽然简单明了，但合成路线较长，每增加一个步骤，产量损失就会增加。
聚合逆合成
聚合合成是指分别制备多个片段，然后在序列中将它们组装起来。这减少了最长的线性路径，往往能提高总体产量。在逆合成方面，需要识别关键的中间体和分支断开。
影响和趋势
药物合成的数据表明，趋同策略在现代实践中占主导地位。规划工具现在支持检测共享中间体和多目标优化。SYNTHIA®融合了这些专题，使化学家能够通过计算利用趋同机会。
利用绿色和生物催化策略进行逆合成
概述
可持续合成越来越重要。逆合成计划现在包括环境和安全方面的考虑，并尽可能整合绿色化学原理和生物催化替代方法。
特点
绿色逆合成优先考虑步骤更少、废物更少、试剂更安全的路线。生物催化，即用酶来替代较苛刻的化学方法，正日益受到重视。先进的平台可根据可持续性指标对反应进行注释，或标记生物催化选项。设计原子经济路线和避免使用保护基团也是 CASP 工具的优势之一。
重要意义
这一转变使合成设计与环境管理相一致。SYNTHIA®的 对绿色设计原料药的重视的能力反映了SYNTHIA®对绿色设计原料药的重视，使化学家不仅能优化可行性，还能优化可持续性。
逆向合成规划中的人工智能协同作用
概述
当今最有效的逆向合成规划来自于人类与人工智能的协作。这种元战略充分利用了各自的独特优势：人类的直觉和对上下文的理解，以及人工智能的详尽搜索和数据处理。
特点
化学家指导并完善软件生成的路线，将算法的广度与经验的深度相结合。SYNTHIA®等平台允许用户输入限制条件、剔除不需要的步骤并请求替代路线，从而促进迭代式协同设计。
重要意义
这种协同作用最大限度地提高了创造性、效率和实用性。它使化学家能够更快、更有信心地解决复杂问题，确保逆合成既是一门科学，也是一门艺术。
结论
逆合成分析已经从手工纸笔练习发展到了动态的人工智能增强工作流程。经典断开、专家系统、机器学习、聚合规划和绿色合成等每一种策略都为现代路线设计增添了价值。它们共同构成了应对合成挑战的综合工具包。SYNTHIA®就是这种整合的典范，它为化学家提供了一个智能、灵敏、可持续的逆合成探索平台。通过采用全方位的策略，研究人员可以以更快的速度、更高的精度和更环保的意识进行规划，推动合成化学进入下一个时代。
参考文献
- MilliporeSigma.克服药物发现中的关键挑战。实验室经理。(2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
- Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. A retrosynthetic analysis algorithm implementation.J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
- Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. 等人. 利用人工智能加速化学科学，《数字发现》，3(1).(2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F
