人工智能驱动的逆合成软件，用于确定硅学药物发现中可合成新药的优先次序
可合成性的挑战
现代药物发现越来越多地从电脑屏幕开始。虚拟筛选和生成设计平台可以提出数千种具有预测生物活性的候选分子。然而，一个关键的障碍依然存在：并非每一个虚拟药物都能在实验室中合成。从历史上看，药物化学家依靠专业直觉来判断一个结构是否 "看起来 "可行。虽然专家的判断很有价值，但这种方法本身具有主观性、不一致性，而且耗费时间。结果造成了一个代价高昂的瓶颈，许多通过计算设计的分子无法转化为物理化合物。
人工智能驱动的逆合成软件直接解决了这一难题。通过快速分析化学空间的可行途径，这些工具可以突出显示哪些候选化合物是真正可合成的。这种能力确保了计算创造力以化学现实为基础，使发现项目能够投资于可以实际制造、测试和推进的分子。
人工智能逆合成的工作原理
逆合成--从目标分子到起始原料的逆向推理过程--一直以来都是有机化学的核心。SYNTHIA® 等人工智能驱动的逆向合成平台以数十年的发展为基础，将大量化学知识以计算形式嵌入其中。对于一个给定的目标，软件会反向探索成千上万种可能的合成路线，并应用从已知反应和专家输入'与已发表文献对比'中得出的一套经过精心策划的反应规则。
更多信息-逆向合成：定义、应用和示例
例如，SYNTHIA 利用了由博士化学家开发的超过 110,000 种手工编码的转化方法。该算法可系统地生成、筛选和排列路线。效率低下、不切实际或无选择性的转化过程会被删除，而利用现成起始原料和高效反应的路线则会被优先考虑。这样，人工智能就能像经验丰富的化学家一样 "思考"：它可以提出多种方案，评估其可行性，并根据步骤数、复杂性和实用性进行排序。
优先考虑可合成的成果
人工智能逆合成最强大的应用之一就是将可合成性直接嵌入到新药评估中。发现团队不再仅仅根据预测的生物活性对分子进行排序，而是可以同时根据合成的难易程度对分子进行评分。需要特殊试剂、危险步骤或冗长合成序列的分子可以尽早被取消优先级，从而使化学家们能够专注于更现实的候选分子。
这种方法已经产生了明显的效果。在韩国的一家药物发现公司 Standigm，集成 SYNTHIA 的逆合成工具后，药物化学家的工作效率提高了近 30%。由于自动筛选出了有问题的设计，研究人员能够在相同的时间内审查更多的分子。此外，引入人工智能指导后，被判定为最不可合成的分子比例下降了 16%。这些成果表明，人工智能逆合成不仅能简化评估，还能提高生成模型提出的分子质量。
在实践中，优先考虑可合成性意味着药物发现流水线可以推进既有强大生物学依据又有现实合成可及性的化合物--加快从虚拟筛选到实际先导候选化合物的过渡。
制药研发的主要优势
将逆合成软件嵌入发现工作流程可带来以下几个战略性优势：
- 提高设计-制造-测试周期的效率：人工智能减少了在合成阶段会停滞不前的分子上浪费的精力，缩短了周期时间。
- 为经验不足的化学家提供指导：通过提供合成可行性方面的即时反馈，回溯合成工具为年轻科学家或那些在其核心专长之外工作的科学家提供了一个安全网。
- 确定最佳途径：现代人工智能规划人员不仅要确认路线是否存在。它们会突出最有利的路线--最短、最安全或产量最高--帮助团队专注于最有前景的化学。
- 快速分类：化学家无需再花费数周时间手动探索路线，而是可以立即看到分子是否现实，从而加快迭代速度。
其累积效果是，发现流水线只推进那些具有可行合成途径的化合物。这加快了项目进度，降低了后期失败的风险。
专题聚焦：Synthia 的方法
SYNTHIA® 逆合成软件展示了人工智能如何成为硅学发现不可或缺的分流工具。经过二十多年的发展，SYNTHIA 已将反应规则库与考虑成本、安全性、步骤数和试剂可用性的启发式方法相结合。对于任何新目标，它都能提出几十种可行的路线，并根据可定制的标准进行排序。
化学家可以对算法进行微调，以反映项目的特定需求。例如，团队可以指示软件避免使用有毒试剂，限制序列少于六个步骤，或优先考虑内部合成砌块。这种灵活性意味着 "可合成 "不是一个固定的定义，而是根据每个项目的资源、安全标准和战略量身定制的定义。
正如 SYNTHIA 产品经理 Ewa Gajewska 博士所解释的那样，该软件 "既能检查成熟的解决方案，也能检查创新的解决方案，筛选出无效的方案，并将重点放在最有前途的途径上"。这样一来，化学家们就可以减少人工寻找途径的时间，将更多时间用于设计优质分子或分析实验结果。
人工智能驱动的逆合成--结语
虚拟筛选和人工智能驱动的分子生成拓展了化学创造力的前沿。但是，如果没有明确的合成路径，即使是最优雅的设计也只能是一个想法。人工智能驱动的逆合成确保了发现管道始终植根于实用化学。SYNTHIA® 等逆合成软件通过优先考虑可以实现的成果，加快了从计算设计到实验室现实的过程，使制药团队能够开发出既有前景又有可行性的化合物。
参考文献
- EMD 集团。使用 SYNTHIA® 逆合成软件节省药物发现时间。
- 自然》杂志。重要时刻：逆合成在日常药物发现中的应用。
