Introduction

 

Les outils de rétrosynthèse in silico sont inestimables dans les workflows de découverte de médicaments modernes, accélérant la conception de routes et la génération d'hypothèses. Cependant, si ces plateformes permettent une exploration rapide des possibilités de synthèse, leurs résultats ne sont pas infaillibles. Sans une surveillance attentive, les chimistes peuvent accepter des plans sous-optimaux ou peu pratiques, ce qui entraîne des inefficacités ou un échec pur et simple dans le laboratoire. Cet article examine cinq erreurs courantes d'analyse de rétrosynthèse et propose des conseils pratiques pour les éviter.

 

Erreur 1 - Complication excessive de la Voie de synthèse

 

Description : Bien que les outils de rétrosynthèse puissent générer rapidement diverses options synthétiques, ils peuvent parfois proposer des séquences inutilement complexes. Ces itinéraires peuvent comprendre des étapes évitables - telles que des cycles de protection/déprotection redondants ou des détours indirects - qui ne sont pas toujours optimales dans la pratique.

L'impact : En l'absence de supervision stratégique, les itinéraires générés par les logiciels peuvent inclure des stratégies de protection incohérentes ou inutiles qui ne tiennent pas compte de l'orthogonalité des étapes ou de la planification à long terme. Par exemple, un outil CASP peut introduire un groupe protecteur lors d'une étape et suggérer de le retirer peu après, sans se demander s'il aurait pu être maintenu sur plusieurs étapes ou évité complètement. Une telle logique fragmentée peut accroître la complexité opérationnelle, le nombre d'étapes et le risque d'échec en laboratoire.

Comment l'éviter ? Les chimistes doivent considérer l'itinéraire dans son ensemble pour élaborer une stratégie de groupe de protection cohérente et minimiser les conversions inutiles. L'affinage itératif de l'itinéraire pour éliminer les opérations inutiles garantit un chemin plus efficace vers la cible.

 

Erreur 2 - Ignorer la faisabilité de la réaction et les réactions secondaires

 

Description : La rétrosynthèse informatique suppose souvent des conditions idéales et ne signale pas les réactions secondaires, les étapes à faible rendement ou les risques opérationnels. Les utilisateurs peuvent faire confiance aux réactions suggérées sans en valider l'aspect pratique.

Impact : Des produits secondaires imprévus ou des rendements médiocres peuvent compromettre la viabilité de l'itinéraire. Par exemple, l'échange lithium-halogène peut être proposé sans tenir compte des risques d'homocouplage dans certaines conditions. De tels oublis peuvent faire dérailler l'exécution de la synthèse.

Comment éviter cela ? Recouper les réactions proposées avec les précédents bibliographiques ou les bases de données de réactions. Des plateformes telles que SYNTHIA® peuvent fournir des suggestions d'idées, mais les chimistes doivent toujours vérifier la robustesse de la réaction. La consultation de collègues ou de chimistes spécialisés dans les procédés peut également permettre de découvrir des limites pratiques à un stade précoce de la planification.

 

Erreur 3 - Négliger la stéréochimie et la chiralité

 

Description : Certains outils du CASP ne traitent pas correctement les centres chiraux, ce qui entraîne des propositions racémiques ou des résultats stéréochimiques non spécifiés.

Impact : Dans le cadre du développement d'un médicament, la production du mauvais énantiomère ou d'un racémate au lieu d'un seul stéréo-isomère peut rendre la voie d'accès inappropriée. Ignorer le contrôle stéréochimique à des étapes clés peut nécessiter des retouches coûteuses ou des étapes de purification difficiles.

Comment éviter cela ? Définir explicitement les contraintes stéréochimiques lors de la planification. Privilégiez les voies qui intègrent des catalyseurs chiraux, des auxiliaires ou des Building Blocks énantiopurs. Les chimistes doivent s'assurer que chaque étape maintient ou introduit la stéréochimie correcte avec une sélectivité justifiée.

 

Erreur 4 - Ne pas vérifier la disponibilité des matériaux de départ

 

Description : Certaines plateformes de rétrosynthèse génèrent des itinéraires qui aboutissent à des intermédiaires supposés être des "matériaux de départ", mais qui ne sont pas réellement achetables. De nombreux outils limitent la profondeur de la rétrosynthèse (par exemple, en s'arrêtant après trois ou quatre étapes), sans vérifier si les fragments terminaux sont réellement disponibles dans le commerce. Il peut en résulter des plans de synthèse qui semblent complets mais qui, en fin de compte, reposent sur des composés inaccessibles.

Impact : Si les matériaux de "départ" proposés ne sont pas procurables, l'itinéraire devient inapplicable et nécessite des remaniements de dernière minute ou des synthèses supplémentaires en amont. En outre, le fait de s'appuyer sur des catalogues virtuels - courants dans certaines plateformes - peut introduire des composés dont les délais de livraison sont longs ou dont la faisabilité synthétique est incertaine, ce qui retarde d'autant les progrès.

Comment éviter cela ? Confirmez toujours la disponibilité des Building Blocks proposés en utilisant des bases de données de fournisseurs en temps réel ou des systèmes d'inventaire internes. SYNTHIA® offre ici un avantage en intégrant des catalogues commerciaux vérifiés, garantissant que les matériaux de départ suggérés sont des composés réels, pouvant être commandés, plutôt que des entrées théoriques. Dans certains cas, les outils CASP peuvent même mettre en évidence des matériaux de départ que les chimistes auraient pu négliger, ce qui permet de rationaliser l'itinéraire en sautant des étapes inutiles. Pour tirer parti de cette capacité, il faut trouver un équilibre entre la confiance dans le logiciel et la vérification par les canaux d'approvisionnement.

 

Erreur 5 - Confiance excessive dans les logiciels sans jugement d'expert

 

Description : Un risque omniprésent est de considérer les résultats du CASP comme faisant autorité plutôt que comme des conseils. Les algorithmes peuvent négliger des déconnexions humaines créatives ou proposer des itinéraires alignés sur les fonctions de notation et non sur les contraintes pratiques.

Impact : Une confiance aveugle dans les logiciels peut entraîner des choix sous-optimaux - par exemple, des types de réaction obscurs ou des voies détournées qu'un chimiste expérimenté éviterait. Cela peut également masquer des possibilités de simplification ou de meilleur alignement sur les priorités du projet (par exemple, le coût, la sécurité).

Comment l'éviter ? Maintenir une approche humaine dans la boucle à chaque étape. Les outils de rétrosynthèse sont plus efficaces en tant qu'aides à l'idéation qu'en tant que substituts de l'expertise chimique. Les chimistes apportent un contexte essentiel que les algorithmes n'ont pas : une connaissance pratique de la stabilité des réactifs, des limites de l'équipement, des problèmes de mise à l'échelle et du comportement des réactions dans le monde réel. L'incorporation de cette expérience de laboratoire de première main permet aux utilisateurs d'identifier les propositions irréalistes, de rationaliser les itinéraires et d'anticiper les défis en aval. La comparaison de plusieurs itinéraires générés par CASP et leur affinement en fonction des réalités du laboratoire et des objectifs stratégiques garantissent que la voie sélectionnée n'est pas seulement solide sur le plan théorique, mais aussi viable sur le plan pratique. En fin de compte, les synthèses les plus réussies résultent de la synergie entre l'ampleur des calculs et le jugement humain.

 

Réflexions finales

 

Alors que la plateformes de rétrosynthèse in-silico comme SYNTHIA® transforment la planification synthétique, leur utilisation efficace exige un engagement critique de la part des utilisateurs. En évitant les pièges les plus courants - de la surcomplication des voies d'accès à la négligence stéréochimique - on s'assure que les conceptions informatiques se traduisent par des voies d'accès viables en laboratoire. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque l'intelligence artificielle et l'intuition humaine travaillent de concert, combinant la portée algorithmique et la connaissance chimique pour créer des synthèses pratiques, innovantes et efficaces.

 

Références

1. Maziarz K, Tripp A, Liu G, et al. Re-evaluating Retrosynthesis Algorithms with Syntheseus. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. MilliporeSigma. Surmonter les principaux défis de la découverte de médicaments. Lab Manager. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992