Introduction

 

Les Building Blocks chimiques sont les substrats à partir desquels les Voies synthétiques sont construites. Dans l'analyse rétrosynthétique, les chimistes déconstruisent une molécule cible par une série de déconnexions logiques jusqu'à ce qu'ils atteignent des précurseurs plus simples et facilement disponibles. La faisabilité et la créativité de ces Voies de synthèse sont directement influencées par la disponibilité et la diversité de ces Building Blocks. L'accès à une large gamme de composés commercialement accessibles permet aux chimistes de concevoir des Voies de synthèse nouvelles, efficaces et plus courtes - un avantage qui devient particulièrement critique dans les environnements rapides de la découverte et du développement de médicaments.

 

Le rôle des Building Blocks chimiques dans la planification de la rétrosynthèse

 

La rétrosynthèse, en tant qu'approche stratégique de laPlanification de la synthèseLa rétrosynthèse, en tant qu'approche stratégique de la planification de la synthèse, consiste à réduire des molécules complexes à des constituants plus simples. L'objectif ultime est d'identifier une voie viable qui aboutit à des Building Blocks chimiques disponibles dans le commerce ou facilement synthétisables. Ces réactifs d'extrémité servent de points d'ancrage critiques pour la viabilité de la voie.

Traditionnellement, la rétrosynthèse dépendait fortement de l'intuition et de l'expérience des chimistes de synthèse. Cependant, les outils modernes de planification de la synthèse assistée par ordinateur (CASP), tels que la plateforme SYNTHIA®, étendent cette capacité en explorant algorithmiquement de nombreuses stratégies de déconnexion. Ces plateformes donnent la priorité aux itinéraires de rétrosynthèse qui se terminent par des Building Blocks disponibles. Si un itinéraire proposé aboutit à un composé qui ne peut pas être sourcé, il est classé comme "non résolu" - ce qui souligne l'importance des bibliothèques de Building Blocks robustes et accessibles dans la planification computationnelle pour l'l'optimisation de la synthèse.

 

Élargir les bibliothèques Blocks chimiques pour découvrir de nouvelles voies d'accès

 

L'amélioration de la diversité des bibliothèques de Building Blocks modifie fondamentalement l'espace de solution disponible pour les algorithmes de rétrosynthèse. Un vaste catalogue de matériaux de départ augmente la probabilité d'identifier des connexions plus créatives et non évidentes. SYNTHIA®, par exemple, intègre une base de données de plus de 12 millions de composés disponibles dans le commerce, ce qui élargit considérablement le champ des solutions synthétiques innovantes.

Cette capacité à identifier des voies d'accès à travers des intermédiaires moins conventionnels mais disponibles est transformatrice. Par exemple, au lieu de synthétiser un fragment clé par des séquences à plusieurs étapes, les chimistes peuvent découvrir que le fragment existe sous la forme d'un Building Blocks disponible à l'achat. Dans ce cas, la synthèse peut être comprimée, ce qui permet d'économiser du temps et des Ressources. Les outils informatiques permettent une exploration rapide de cet espace chimique élargi, en évaluant systématiquement de nouvelles voies qu'il serait impossible d'explorer manuellement.

 

Défis liés à la sélection et à l'accessibilité des Building Blocks chimiques

 

Malgré la promesse de vastes bibliothèques de Building Blocks, des défis pratiques subsistent. La disponibilité doit être interprétée non seulement comme "existe dans une base de données", mais aussi comme "accessible à un coût, une pureté et un délai raisonnables". Les plans générés par ordinateur peuvent parfois proposer des intermédiaires qui sont théoriquement viables mais commercialement irréalisables. L'intégration de bases de données actualisées sur les fournisseurs et les coûts est essentielle pour surmonter cette limitation.

SYNTHIA® y remédie en intégrant des métadonnées d'achat et des "recettes" de procédure pour chaque voie proposée. Celles-ci comprennent des listes de réactifs, de solvants et de conditions, offrant aux chimistes des informations exploitables pour la mise en œuvre à l'échelle du laboratoire. En outre, la plateforme peut filtrer les voies en fonction de contraintes définies par l'utilisateur, telles que les stocks internes ou les exigences réglementaires. Cette fonctionnalité garantit que les synthèses générées ne sont pas seulement théoriquement élégantes, mais aussi pratiquement exécutables.

 

Découverte de Building Blocks chimiques assistée par l'IA avec SYNTHIA®.

 

L'intelligence artificielle améliore la planification rétrosynthétique en permettant une énumération exhaustive et impartiale des déconnexions possibles. SYNTHIA® utilise un moteur hybride qui combine des règles d'experts et des modèles d'apprentissage automatique pour naviguer dans des réseaux de réaction complexes. Cette approche augmente la probabilité de découvrir des voies innovantes se terminant par des Building Blocks viables.

L'un des principaux avantages des systèmes pilotés par l'IA est leur capacité à comparer plusieurs scénarios d'itinéraires à l'aide de mesures quantitatives : nombre d'étapes, complexité de la synthèse et probabilité globale de réussite. Les voies impliquant des Building Blocks rares ou non conventionnels peuvent encore obtenir un score favorable si elles produisent des résultats plus efficaces. Les chimistes ont ainsi la possibilité d'envisager des stratégies qui s'écartent des idées reçues, en s'appuyant sur une validation informatique solide. Lors d'analyses comparatives, SYNTHIA® a démontré une performance supérieure en générant des synthèses exploitables pour diverses cibles.

 

Considérations relatives à la durabilité et à la Chimie verte

 

Les outils modernes de rétrosynthèse intègrent également les principes de la Chimie verteLes outils modernes de rétrosynthèse intègrent également les principes de la chimie verte, y compris des mesures telles que l'économie d'atomes. La sélection des Building Blocks est de plus en plus influencée par l'empreinte environnementale des réactifs et des intermédiaires. SYNTHIA® permet une planification de la synthèse tenant compte de la durabilité en étiquetant les blocs de construction avec des indicateurs d'impact sur l'environnement, aidant ainsi les utilisateurs à donner la priorité aux itinéraires ayant un coût écologique plus faible.

En outre, l'externalisation de la préparation d'intermédiaires complexes auprès de fournisseurs dont les processus de fabrication sont certifiés écologiques permet de réduire davantage les déchets de laboratoire et la consommation d'énergie. Inversement, les voies d'accès qui dépendent de précurseurs dangereux ou non durables peuvent être dépourvues de priorité. L'intégration des données sur l'origine des produits chimiques dans les évaluations de la durabilité permet de concevoir des synthèses non seulement innovantes et efficaces, mais aussi respectueuses de l'environnement.

 

Conclusion

 

L'accès à une bibliothèque complète, diversifiée et accessible en temps réelde Building Blocks chimiques complète, diversifiée et accessible en temps réel est en train de remodeler la stratégie de rétrosynthèse. La convergence d'outils CASP robustes et de vastes bases de données de Building Blocks - illustrée par la plateforme SYNTHIA® - permet aux chimistes d'explorer de nouvelles régions de l'espace chimique, de rationaliser la planification de la synthèse et d'accélérer les pipelines de développement de composés. En intégrant le coût, la disponibilité et la durabilité dans la logique de rétrosynthèse, les plateformes comme SYNTHIA® représentent une nouvelle norme en matière de conception de synthèse intelligente.

 

Références

1. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Improving route development using convergent retrosynthesis planning. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. A retrosynthetic analysis algorithm implementation. J Cheminform 11, 1 (2019).https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024).https://doi.org/10.1039/D3DD00213F