D’une cible liée à une maladie rare à une voie de synthèse robuste : le rôle
du logiciel de rétrosynthèse SYNTHIA® 

Les programmes consacrés aux médicaments orphelins ciblent de petites populations de patients, mais les molécules elles-mêmes peuvent néanmoins présenter un poids moléculaire élevé, une structure complexe et nécessiter des synthèses en plusieurs étapes qui requièrent une expertise approfondie en chimie. 

De plus, comme ces programmes suivent souvent des procédures réglementaires accélérées, les délais consacrés à la conception des voies de synthèse, à la sélection des matériaux et à la compréhension des procédés peuvent se réduire considérablement. 

C’est précisément pour cette raison que le développement de médicaments orphelins revêt une telle importance pour les utilisateurs du logiciel de rétrosynthèse SYNTHIA®.

Pour les chimistes travaillant dans la découverte, le développement de procédés ou le transfert technique, les programmes de médicaments orphelins posent un défi très spécifique : il faut prendre très tôt des décisions éclairées concernant les voies de synthèse, souvent avec un temps limité et peu de marge de manœuvre pour les détours. SYNTHIA® est conçu pour répondre à ce besoin. Il vous aide à explorer les voies de synthèse, à comparer les alternatives et à passer plus rapidement de la question « Pouvons-nous fabriquer ce produit ? » à « Quelle est la meilleure façon de le fabriquer maintenant ? ».

Pourquoi le développement des médicaments orphelins est plus important que jamais
 

Les maladies rares sont généralement définies comme des affections touchant entre 4 et 6 personnes sur 10 000, et la désignation de « médicament orphelin » peut donner lieu à des incitations telles que l'exclusivité commerciale, des crédits d'impôt pour la recherche clinique éligible et l'exonération des redevances de la FDA.
Cette combinaison a fait du développement des médicaments orphelins un axe stratégique majeur dans le secteur biopharmaceutique. En effet, l’article ci-joint souligne qu’environ 44 % des essais cliniques menés dans le monde concernent des maladies rares. Et ce marché connaît une croissance rapide. Les médicaments orphelins devraient connaître un taux de croissance annuel composé (TCAC) supérieur à 10 % jusqu’en 2030, contre 7,5 % pour les médicaments non orphelins.

Mais pour les chimistes, il ne s’agit pas seulement d’une croissance du marché. Il s’agit de ce que cette croissance implique en laboratoire :

  • davantage de programmes à faible volume mais à forte valeur ajoutée
  • une pression accrue pour réduire les risques dès les premières étapes
  • un besoin accru de réflexion sur des procédés évolutifs et flexibles
  • une demande accrue de choix chimiques favorisant à la fois la rapidité et la fabricabilité future
  • En d’autres termes : moins de temps à consacrer aux impasses.

Le rôle de SYNTHIA®
 

Dans cet article technique, l’équipe des services CDMO pour les petites molécules de Millipore® s’appuie sur son expérience dans l’accompagnement des laboratoires pharmaceutiques dans le développement de médicaments orphelins — et sur le rôle que joue SYNTHIA® dans ce processus — pour montrer comment la recherche de voies de synthèse assistée par le numérique et la prise de décision fondée sur les données permettent d’identifier plus rapidement des voies de synthèse évolutives et de définir les conditions de réaction optimales. C’est précisément là qu’intervient SYNTHIA®.

Développé depuis plus de deux décennies, SYNTHIA® accélère la conception de voies de synthèse grâce à des règles codées par des experts, fondées sur des transformations chimiques éprouvées, et à l'accès à un vaste catalogue de matières premières et de modules de synthèse disponibles dans le commerce.

Il permet aux chimistes de planifier automatiquement des voies de synthèse pour des molécules cibles nouvelles ou déjà publiées, de générer jusqu’à 50 options de voies de synthèse et d’identifier très tôt dans le processus les éléments constitutifs disponibles dans le commerce. 

Pour les programmes de médicaments orphelins, cela revêt une importance particulière, car le choix d’une voie de synthèse est rarement un simple exercice ponctuel. La première voie choisie devra peut-être servir à :

  • des études de faisabilité rapides
  • un accès rapide à de petits lots cliniques
  • une optimisation future
  • une éventuelle montée en scale ou extension de la production
  • un contrôle plus strict du coût des matières premières et de la charge de purification 

Concrètement, qu'est-ce que cela signifie pour les chimistes ?
 

Une bonne voie de synthèse d’un médicament orphelin n’est pas toujours la plus courte. Et ce n’est pas toujours non plus la moins coûteuse sur le papier.
Parfois, la meilleure voie est celle qui :

  • évite une transformation fragile
  • part d’un intermédiaire disponible dans le commerce
  • réduit les manipulations complexes liées aux groupes protecteurs
  • élimine un goulot d’étranglement au niveau de la purification
  • utilise une chimie que votre équipe peut mettre à l’échelle en toute confiance
  • vous laisse toutes les options ouvertes lorsque le programme s’accélère soudainement plus vite que prévu

SYNTHIA® s’avère utile dans ce contexte, car il vous permet de comparer les voies de synthèse de manière structurée. Vous pouvez saisir une molécule cible, générer des voies de rétrosynthèse alternatives et affiner les résultats en fonction de critères tels que le prix de la matière première, le nombre d’étapes, la similitude des voies, les groupes protecteurs, ainsi que les réactions ou molécules souhaitées ou indésirables.Vous pouvez également personnaliser vos recherches pour inclure des méthodes chimiques privilégiées, exclure des réactifs ou des types de réactions indésirables, définir des limites de prix et intégrer des composés issus de votre propre stock. Cette combinaison est particulièrement pertinente dans le développement de médicaments orphelins, où les chimistes doivent souvent concilier trois éléments à la fois :

Avantages

SPEED NOW

Vous avez besoin rapidement de matériel pour la phase de découverte ou les premières étapes du développement. 

ÉVOLUTIVITÉ ULTÉRIEURE

Il ne faut pas vous enfermer dans une voie qui deviendrait pénible à suivre au fur et à mesure du développement.

RISQUES À TOUS LES NIVEAUX

Il faut détecter les problèmes liés aux éléments synthétiques avant qu'ils ne se transforment en problèmes de programme.

De l’étude des voies de synthèse au développement
de procédés plus intelligents
 

Les chimistes des services CDMO pour petites molécules de Millipore® soulignent dans leur article technique que la conception des procédés doit être réalisée « en gardant à

l'esprit l'objectif final », notamment la stratégie de purification, les possibilités de cristallisation et des évaluations de scalabilité in silico qui permettent de réduire les coûts et les délais par rapport à une approche reposant uniquement sur la chimie en milieu humide. SYNTHIA® ne se contente pas de proposer une synthèse plausible. Il aide les chimistes à évaluer la qualité des voies de synthèse à un stade plus précoce. Grâce à ses fonctionnalités de filtrage, de classement et de visualisation, les utilisateurs peuvent passer en revue les voies de synthèse, comparer les stratégies de déconnexion et se concentrer sur les voies qui répondent le mieux aux contraintes du projet. L’outil aide également les utilisateurs à identifier les matières premières disponibles dans le commerce et à établir des listes d’achats directement à partir des voies sélectionnées. 

Cela revêt une importance particulière dans le domaine des médicaments orphelins, car un faible nombre de patients ne signifie pas pour autant une faible complexité. Au contraire, ces programmes exigent souvent des décisions plus précises et plus précoces. Une voie de synthèse qui semble acceptable la première semaine peut s’avérer très problématique au bout de trois mois si elle repose sur des intrants coûteux, des isolations délicates ou des réactions chimiques peu fiables.

Pourquoi cela est particulièrement pertinent dans le cadre des programmes
accélérés
 

Les programmes consacrés aux médicaments orphelins recoupent souvent des procédures de développement accélérées telles que la procédure « Fast Track », le statut de « thérapie innovante » (Breakthrough Therapy), l’examen prioritaire (Priority Review) et l’autorisation accélérée. Lorsque cela se produit, les délais liés à la chimie peuvent se retrouver raccourcis.

Le développement ne ralentit pas simplement parce que la recherche de voies de synthèse est difficile. Il s'accélère de toute façon. Et cela modifie les attentes des chimistes vis-à-vis des logiciels.

Vous n’avez pas besoin d’une énième base de données statique. Vous avez besoin d’un outil pratique de conception de voies synthétiques qui vous aide à :

  • d'explorer rapidement les différentes options
  • d'identifier les composants disponibles dans le commerce
  • d'affiner les voies de synthèse en fonction de vos propres contraintes
  • favoriser des choix de synthèse plus écologiques et plus efficaces
  • collaborer avec vos collègues autour d’une stratégie de synthèse commune

SYNTHIA® a été conçu précisément pour ce type de flux de travail. Il vient compléter les outils issus de la littérature, mais va au-delà des précédents en aidant les chimistes à générer des idées de voies de synthèse qui ne se limitent pas à ce qui a déjà été publié ou à ce dont une personne se souvient par hasard lors d’une journée bien remplie. Cela peut constituer un véritable atout lorsque vous travaillez sur une cible liée à une maladie rare, présentant des caractéristiques structurelles inhabituelles et ne laissant que très peu de marge d'erreur.

Une vision globale : des décisions plus rapides, une chimie
plus performante
 

L’article technique sur les médicaments orphelins met en avant un argument de poids : la réussite de ces programmes repose sur une expertise chimique spécialisée, un développement de processus numérisé, une fabrication flexible, une qualité adaptée à chaque phase et une gestion de projet agile – une description qui correspond parfaitement à ce qu’apportent les services CDMO de Millipore® Small Molecule à chaque partenariat pharmaceutique.

Pour les utilisateurs de SYNTHIA®, la dimension chimique intervient très tôt. Avant la mise à l’échelle. Avant que les casse-tête liés à l’approvisionnement ne se multiplient. Avant qu’une voie « acceptable » ne devienne celle que tout le monde regrette.

C’est pourquoi le développement de médicaments orphelins n’est pas seulement une tendance commerciale. C’est un cas d’utilisation convaincant en faveur d’une meilleure rétrosynthèse et d’un meilleur choix de voie de synthèse. SYNTHIA® aide les chimistes à avancer plus vite, mais surtout, elle les aide à avancer de manière réfléchie : en comparant les voies de synthèse, en réduisant les angles morts et en sélectionnant des voies mieux adaptées aux contraintes réelles du développement.

Les programmes consacrés aux maladies rares s’adressent peut-être à de petites populations. Mais les décisions chimiques qui les sous-tendent peuvent avoir un impact considérable. Et c’est là que la conception intelligente des voies de synthèse revêt toute son importance.