Introduction

L'analyse rétrosynthétique est à la base de la conception des Voies Synthétiques, permettant aux chimistes de travailler à rebours à partir de molécules complexes vers des matériaux de départ plus simples et plus accessibles. Au fil du temps, diverses stratégies sont apparues pour affiner ce processus, depuis les techniques fondamentales basées sur la logique jusqu'aux méthodes sophistiquées basées sur l'intelligence artificielle. Cet article présente les principales approches de la rétrosynthèse et explore la manière dont les outils modernes tels que la plateforme SYNTHIA^® intègrent ces stratégies pour rationaliser la planification de la synthèse.

 

Stratégie de déconnexion classique

Aperçu

Formalisée pour la première fois par E.J. Corey, l'approche de déconnexion est à la base de la rétrosynthèse traditionnelle. Les chimistes utilisent cette stratégie pour identifier les liaisons stratégiques de la molécule cible dont le clivage permet d'obtenir des précurseurs plus simples. Ces "déconnexions" sont guidées par des types de réaction connus et des interconversions de groupes fonctionnels.

Caractéristiques

Les principales tactiques consistent à repérer les groupes fonctionnels mûrs pour la transformation, à reconnaître les motifs symétriques et à proposer des synthons idéalisés. Le raisonnement basé sur les synthons traduit les fragments structurels en équivalents synthétiques disponibles dans le commerce. Ce processus est fondé sur la logique chimique et la pensée créative.

L'importance de l'approche

L'approche classique reste fondamentale, même si les logiciels automatisent de plus en plus la planification rétrosynthétique. La logique de la manipulation des groupes fonctionnels et de la déconnexion stratégique des liaisons continue à guider les stratégies manuelles et algorithmiques. SYNTHIA^®, par exemple, imite ce raisonnement dans ses applications de règles de réaction, maintenant un pont entre la logique traditionnelle et les outils numériques.

 

Approches basées sur des règles et des systèmes experts

Aperçu

Avec l'avènement de l'informatique, les chimistes ont commencé à encoder des connaissances rétrosynthétiques dans des systèmes experts. Ces plates-formes basées sur des règles appliquent des modèles de réaction pour déconstruire les molécules cibles, automatisant ainsi la rétrosynthèse sur la base de transformations établies.

Caractéristiques

La planification de la synthèse basée sur des règles utilise des systèmes qui fonctionnent de manière déterministe, ce qui garantit la transparence et la reproductibilité. Chaque transformation proposée correspond à un type de réaction connu. Des algorithmes de notation peuvent donner la priorité à des itinéraires comportant moins d'étapes, des rendements plus élevés ou une plus grande durabilité. SYNTHIA^® utilise une vaste base de données de réactions construite à partir de milliers de réactions définies par des experts.

Importance de l'approche

Cette approche a donné naissance à la première vague de planification de la synthèse assistée par ordinateur. Elle a accéléré la découverte d'itinéraires et rendu plus accessibles des transformations obscures mais valables. La nature structurée des systèmes basés sur des règles constitue une base solide pour les plateformes hybrides qui combinent les connaissances des experts avec les prédictions de l'apprentissage automatique.

 

Approches fondées sur l'IA et l'apprentissage automatique

Aperçu

Les outils de rétrosynthèse modernes exploitent de plus en plus l'IA et l'apprentissage automatique pour prédire les Voies de synthèse. Ces modèles analysent de vastes ensembles de données de réactions pour apprendre comment les molécules sont transformées, ce qui leur permet de suggérer des structures précurseurs pour un composé cible.

Caractéristiques

La rétrosynthèse pilotée par l'IA comprend généralement deux parties : un modèle à une étape qui suggère des précurseurs possibles pour une molécule donnée et un planificateur à plusieurs étapes qui les enchaîne en une Voie de synthèse complète. Les techniques comprennent la prédiction basée sur les modèles, les classificateurs de réseaux neuronaux et l'apprentissage basé sur les graphes. Des stratégies de recherche telles que A* ou Monte Carlo Tree Search permettent de naviguer dans l'espace de synthèse complexe.

Importance

Ces méthodes basées sur les données élargissent le champ d'application de la rétrosynthèse en identifiant de nouvelles voies au-delà des règles définies par les experts. Cependant, comme les prédictions des modèles doivent être validées en termes de plausibilité chimique, des plateformes comme SYNTHIA^® combinent des suggestions basées sur le ML avec une validation basée sur des règles afin de garantir le réalisme de la synthèse.

 

Stratégies linéaires et stratégies convergentes

Rétrosynthèse linéaire

Une stratégie linéaire procède étape par étape, en décomposant la molécule en une seule séquence. Bien que simple, elle peut conduire à de longues Voies de synthèse où les pertes de rendement s'accumulent à chaque étape supplémentaire.

Rétrosynthèse convergente

La synthèse convergente consiste à préparer plusieurs fragments séparément et à les assembler plus tard dans la séquence. Cette méthode réduit le chemin linéaire le plus long et améliore souvent le rendement global. D'un point de vue rétrosynthétique, elle nécessite l'identification d'intermédiaires clés et de déconnexions de ramification.

Impact et tendances

Les données issues de la synthèse pharmaceutique montrent que les stratégies convergentes dominent la pratique moderne. Les outils de planification prennent désormais en charge la détection des intermédiaires partagés et l'optimisation multicible. SYNTHIA^® intègre de telles Caractéristiques, permettant aux chimistes d'exploiter les opportunités convergentes par le calcul.

 

Rétrosynthèse avec des stratégies vertes et biocatalytiques

Aperçu

La synthèse durable est de plus en plus importante. La planification de la rétrosynthèse inclut désormais des considérations environnementales et de sécurité, en intégrant les principes de la Chimie verte et les alternatives biocatalytiques lorsque cela est possible.

Caractéristiques

La rétrosynthèse verte donne la priorité aux itinéraires comportant moins d'étapes, moins de déchets et des réactifs plus sûrs. La biocatalyse, où les enzymes remplacent les méthodes chimiques les plus dures, gagne du terrain. Les plateformes avancées annotent les réactions avec des paramètres de durabilité ou signalent les options biocatalytiques. La conception d'itinéraires pour l'économie d'atomes et l'évitement des groupes protecteurs sont également des points forts des outils du CASP.

L'importance de cette évolution

Cette évolution permet d'aligner la planification de la synthèse sur la gestion de l'environnement. L'accent mis par ^SYNTHIAl'accent mis par SYNTHIA® sur la conception d'API écologiques se reflète dans la capacité de SYNTHIA^®à mettre en évidence des options plus écologiques, ce qui permet aux chimistes d'optimiser non seulement la faisabilité, mais aussi la durabilité.

 

Synergie entre l'homme et l'intelligence artificielle dans la planification rétrosynthétique

Aperçu

La planification rétrosynthétique la plus efficace aujourd'hui émerge de la collaboration entre l'homme et l'IA. Cette méta-stratégie exploite les forces uniques de chacun : l'intuition humaine et la compréhension du contexte, et la recherche exhaustive et le traitement des données de l'IA.

Caractéristiques

Les chimistes guident et affinent les itinéraires générés par les logiciels, en combinant l'étendue de l'algorithme et la profondeur de l'expérience. Des plateformes comme SYNTHIA^® permettent aux utilisateurs d'introduire des contraintes, de rejeter les étapes indésirables et de demander des itinéraires alternatifs, ce qui favorise la co-conception itérative.

L'importance

Cette synergie maximise la créativité, l'Efficacité et la praticité. Elle permet aux chimistes de résoudre des problèmes complexes plus rapidement et avec plus de confiance, garantissant que la rétrosynthèse reste à la fois une science et un art.

 

Conclusion

L'analyse rétrosynthétique est passée d'exercices manuels au crayon et au papier à des workflows dynamiques augmentés par l'IA. Chaque stratégie - déconnexion classique, systèmes experts, apprentissage automatique, planification convergente et synthèse verte - apporte une valeur ajoutée à la conception moderne des itinéraires. Ensemble, elles forment une boîte à outils complète pour relever les défis de la synthèse. SYNTHIA^® illustre cette intégration en offrant aux chimistes une plateforme intelligente, réactive et durable pour l'exploration rétrosynthétique. En adoptant l'ensemble des stratégies, les chercheurs peuvent planifier avec plus de rapidité, de précision et de respect de l'environnement, propulsant ainsi la chimie de synthèse dans sa nouvelle ère.

 

Références

1. MilliporeSigma. Relever les principaux défis de la découverte de médicaments. Lab Manager. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Mise en œuvre d'un algorithme d'analyse rétrosynthétique. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F