Automatismes synthétiques : Une révolution de l'âge de pierre à l'ère moderne

Adapté de
Fang, G., Lin, D.-Z. et Liao, K. (2023), Synthetic Automations : Une révolution de l'âge de pierre à l'ère moderne. Chin. J. Chem., 41 : 1075-1079. https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
Publié avec l'aimable autorisation de Wiley.

La synthèse organique traditionnelle a fait des progrès remarquables, mais les opérations manuelles, la reproductibilité incohérente et l'efficacité insuffisante entravent son évolution fiable vers l'automatisation intelligente. La chimie synthétique commence à adopter des logiciels d'Intelligence artificielle (IA) pour remplacer les processus à forte intensité de main-d'œuvre tels que la recherche pour le développement de voies synthétiques potentielles, l'identification de réactifs de réaction avec des choix classés de plans de synthèse organique putatifs et la synthèse automatisée. Liao et ses collègues soulignent ici quelques-unes des percées représentatives de la synthèse automatisée et présentent les défis actuels et les orientations futures dans ce domaine.

Historique

La révolution industrielle des XVIIIe et XIXe siècles a été le témoin de la puissance de la fabrication automatisée. La synthèse moléculaire s'est appuyée sur une main-d'œuvre hautement qualifiée (chimistes) pour créer et exécuter le processus d'assemblage moléculaire. Dans les années 1960, Merrifield a présenté le premier système automatisé de chimie organique : la synthèse de peptides en phase solide en attachant l'extrémité C à une résine et en masquant l'extrémité N avec un groupe protecteur. Le système d'automatisation pompe les réactifs et les solvants appropriés, les mélange avec la résine et les retire dans l'ordre correct pour réaliser la déprotection, l'acylation, la séparation et les purifications.

Dans la plupart des cas, la synthèse organique reste un processus qui prend beaucoup de temps et de travail et qui donne des résultats variables en raison des différences de techniques entre les laboratoires et les installations. Dans ce sujet émergent, Fang et ses collègues soulignent plusieurs percées récentes telles que la recherche pilotée par l'IA, la planification de la synthèse assistée par l'IA et l'automatisation par robot intégré à l'IA du processus de synthèse proprement dit. Les défis liés à la conception et à la mise en œuvre des Voies synthétiques automatisées sont également présentés.

Percées

De nombreux médicaments sont de petites molécules aux structures chimiques diverses et nécessitent donc des procédures personnalisées qui consomment à la fois de l'argent et de la main-d'œuvre hautement qualifiée. Burke a mis au point une stratégie itérative d'assemblage de catalyseurs au cobalt en 2D et 3D (C-Csp2, C-Csp3) et a automatisé le processus pour synthétiser 14 classes diverses de petites molécules. L'utilisation de l'acide tétraméthyl N-méthyliminodiacétique (TIDA) a favorisé la formation de liaisons C-Csp3. Cette machine de synthèse couplée à plus de 5000 Building Blocks commerciaux pourrait permettre la synthèse de nombreuses petites molécules.

Les plates-formes de synthèse à flux peuvent permettre un contrôle précis des températures, des temps de réaction et de la composition, et elles peuvent jouer un rôle majeur dans la synthèse automatisée. Par exemple, le dispositif à flux rapide Tiny Tides inventé par Li et Pentelute et al. pourrait produire efficacement des acides nucléiques peptidiques conjugués à des peptides pénétrant dans les cellules [1]. En 2020, Mo et al. ont accéléré la découverte de nouveaux processus électroorganiques grâce à l'expérimentation à haut débit sur leur plateforme microfluidique automatisée de criblage et d'analyse d'une seule gouttelette [2]. En 2022, Wang et al. ont conçu une plateforme de test des électrocatalyseurs : Elle a réalisé 942 tests efficaces sur 109 catalyseurs bimétalliques à base de cuivre en 55 heures [3].

Gilmore et ses collègues ont mis au point un Synthétiseur automatisé à plusieurs étapes qui, de manière stable et reproductible, pouvait fournir des processus synthétiques linéaires et convergents en disposant plusieurs modules à flux continu autour d'un noyau central [4]. Le passage d'un module à l'autre ne nécessite pas de configuration manuelle. L'instrument comprenait également une surveillance en ligne par résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectroscopie infrarouge (IR) : la surveillance facilitait l'analyse post-réaction et le retour d'information. Ils ont démontré la flexibilité de la configuration à flux radial en synthétisant une bibliothèque de dérivés du rufinamide, un médicament contre les crises d'épilepsie.

Le groupe de Mo a décrit une plateforme automatisée qui a recueilli des estimations de polarité par chromatographie sur couche mince (CCM) en ligne en 2022 [5]. La plateforme d'IA entraînée pourrait estimer la probabilité de séparation de plusieurs composés et aider à proposer des conditions de purification.

Pour réduire au minimum la nécessité de faire appel à des chimistes humains, le groupe de Cronin (2019) a mis au point le Chemputer qui fournit des instructions méthodologiques sur les différentes étapes et intègre l'automatisation de la plateforme aux techniques de laboratoire à l'aide d'un algorithme de traitement du langage naturel (NLP) [6]. Le système Chemputer pourrait extraire les procédures synthétiques des publications, transformer le plan de synthèse en langage de description chimique utilisé pour les procédures, convertir les instructions en commandes pour la manipulation de la plateforme automatisée et diriger la synthèse chimique. Sans intervention humaine, le Chemputer a assemblé trois produits pharmaceutiques de haute qualité avec des rendements et des puretés plus élevés que ceux obtenus au cours des procédures manuelles de synthèse et de purification Une étape importante dans l'automatisation de la synthèse chimique organique a été franchie par Coley et al [7]. Leur programme de synthèse chimique assistée par ordinateur comprenait une planification de la synthèse basée sur des millions de réactions chimiques publiées et des simulations in silico pour maximiser le succès. Le programme de synthèse IA a dirigé une plate-forme modulaire à flux continu qui a exécuté la synthèse en reconfigurant automatiquement le bras robotique. Sa puissance a été démontrée par la planification et la synthèse de 15 composés, dont plusieurs inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et des médicaments AINS.

Grzybowski et Burke et al. ont décrit un système d'apprentissage automatique itératif pour explorer les conditions de réaction générales dans le protocole de synthèse automatisé proposé [8]. Un simple Workflow en boucle fermée a tiré parti de la matrice guidée par les données de l'apprentissage automatique pour hiérarchiser et sélectionner les réactions ultérieures à tester, et a utilisé l'expérimentation robotique pour augmenter la précision, le débit et la reproductibilité. Son Workflow par l'expérimentation et l'apprentissage automatique a permis d'identifier les conditions de réaction pour la réaction de couplage hétéro(aryl Suzuki-Miyaura, ce qui a confirmé son utilité pour les difficultés d'optimisation chimique multidimensionnelle.

Le groupe de Cooper a décrit le premier robot mobile intégré à l'IA qui a exécuté de manière autonome 688 réactions en huit jours pour tester de manière approfondie dix variables de manière expérimentale [9]. Toutefois, le robot ne disposait pas de la capacité logicielle nécessaire pour saisir les connaissances chimiques existantes, ni de l'apprentissage automatique pour générer de nouvelles hypothèses scientifiques.

Le groupe de Jiang (2022) a décrit une plateforme d'IA, appelée AI-Chemist, capable de réaliser les étapes essentielles de la proposition et du classement de la planification synthétique, de l'exécution des étapes synthétiques, de la surveillance et de la collecte de données du processus de synthèse à travers de multiples réactions et étapes, et de l'apprentissage automatique (Fig. 1) [10].

Défis et perspectives

De nombreux progrès ont été accomplis dans le domaine des plateformes automatiques et autonomes pilotées par l'IA pour la synthèse organique. Toutefois, leur adoption à grande échelle serait accélérée si l'on relevait les défis suivants.

Intégration transparente de la plateforme de synthèse automatisée qui contient des modules pour le stockage des réactifs, un module de préparation des réactions, de nombreux modules de réacteurs, un ou plusieurs instruments analytiques intégrés pour le suivi des réactions, un système de purification, un système de gestion des composés, une unité de suivi et une console. En raison du manque d'espace dans la plupart des laboratoires, la taille des instruments et de la plate-forme ne devrait idéalement pas dépasser celle d'une hotte. Le ou les algorithmes de planification de la synthèse assistée par ordinateur ou pilotée par l'IA doivent être intégrés de manière transparente à la plateforme de synthèse chimique assistée par ordinateur (CASP) et à l'équipement de surveillance.

La plate-forme physique et le logiciel doivent être facilement personnalisables et reconfigurés pour des utilisations futures.

L'unité complète doit être d'un prix raisonnable (bas) car de nombreux laboratoires embaucheraient de véritables chimistes plutôt que des unités d'automatisation à des coûts similaires.

La plate-forme et le logiciel d'automatisation doivent être conviviaux : simples à configurer et à optimiser pour la planification/le classement synthétique et la sélection et l'exécution du processus synthétique. L'utilisation d'un langage de programmation chimique universel pour la saisie et la récupération des données par les chimistes permettra de maximiser les avantages pour les chimistes humains.

Avec le développement de l'automatisation de la synthèse chimique organique, les chimistes organiciens seront déchargés de l'expérimentation répétitive souvent utilisée lors de l'optimisation. Les chimistes organiciens pourront consacrer plus de temps à répondre aux questions "Que devons-nous synthétiser ? Pourquoi ?" plutôt que sur la mécanique de la synthèse proprement dite.

Résumé

De multiples groupes font progresser la synthèse de la chimie organique pilotée par l'IA, en couplant l'apprentissage automatique pour proposer et tester expérimentalement de nouvelles voies synthétiques prometteuses automatiquement avec des besoins variables pour l'entrée humaine. La synthèse automatisée peut améliorer les rendements de manière fiable et libérer les chimistes des tâches manuelles routinières afin qu'ils puissent se concentrer sur des tâches créatives.