Livre blanc :

Conception assistée par ordinateur de synthèses durables de produits pharmaceutiques et agrochimiques à partir de déchets industriels

Adapté de
P.Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
Publié avec l'aimable autorisation de Wiley.

Les chimistes cherchent à utiliser plus efficacement les ressources chimiques restantes des voies synthétiques industrielles, augmentant ainsi la durabilité et surmontant les goulets d'étranglement de la chaîne d'approvisionnement des molécules précurseurs. Ici, une approche de pointe basée sur la synthèse computationnelle identifie les molécules synthétisables d'intérêt commercial qui peuvent utiliser un ou plusieurs déchets courants issus de processus industriels à grande échelle comme substrats ou précurseurs. Le classement algorithmique des stratégies de synthèse intègre des paramètres de chimie durable.

Introduction

Au cours des dernières décennies, les chimistes ont cherché à améliorer la durabilité des processus synthétiques industriels à grande échelle en réutilisant un ou plusieurs des produits résiduels. À l'instar des stratégies synthétiques informatisées en chimie analytique, des algorithmes informatiques récents dressent des listes de déchets industriels en fin de chaîne qui peuvent servir de substrats ou de précurseurs au cours de nouvelles voies de synthèse de produits pharmaceutiques. Ce processus est appelé concept de chimie circulaire ou chimie durable.

Caractéristiques de durabilité classées dans le module de transformation in silico

Même un petit ensemble de substrats peut générer des Voies synthétiques pour des millions de composés réalisables. Les programmes informatiques doivent donc classer les stratégies synthétiques en fonction de leur simplicité et de leur durabilité. Un module de transformation in silico apprend à partir de plus de 10 000 réactions dans une collection interne qui comprend des informations sur les motifs structurels incompatibles, les substrats admissibles, les conditions suggérées, les réactifs et les conditions typiques. Les informations supplémentaires utilisées pour développer une voie synthétique comprennent les solvants suggérés, la plage de température habituelle, la capacité des réactions à être effectuées en tandem, les ressources renouvelables, l'abondance de produits résiduaires disponibles dans le commerce pour les réactifs, l'origine géographique des déchets chimiques industriels, et l'évitement des solvants problématiques selon des critères de santé ou d'environnement. La figure 1 donne un aperçu des programmes d'intelligence artificielle (IA) et des métadonnées pertinentes prises en compte lors de l'élaboration de produits synthétisables putatifs qui peuvent réutiliser les déchets industriels comme blocs de construction ou substrats et augmenter la durabilité chimique.

Figure 1. Aperçu des caractéristiques, des métadonnées et des étapes des programmes basés sur l'IA pour le recyclage des déchets pharmaceutiques du processus de fabrication A en tant que précurseurs ou réactifs pour la fabrication d'autres médicaments. (A) Localisation géographique de tous les déchets chimiques considérés. (B) Illustration montrant les nombreuses générations analytiques (Gn) dans le processus itératif de synthèse du programme. Des règles de réaction expertes (RR) guident la transformation des composés de la génération n vers la génération n+1. Après avoir filtré les composés des deux générations en fonction de leur taille et de leur similarité avec le produit souhaité, les chimistes les soumettent à l'analyse de l'IA synthétique suivante sur la base des RR. (C) Illustration de la diversification exponentielle des composés au cours de quelques cycles de transformation. Les différents arcs représentent cinq Voies synthétiques distinctes qui commencent avec le(s) même(s) déchet(s) et conduisent au produit ou au médicament désiré. (D) Représentation des voies récupérées et de leur classement en fonction de l'utilisation de produits chimiques respectueux de l'environnement et de la santé, de la faible tendance aux difficultés expérimentales (telles que des réactions exo ou endothermiques intenses), du caractère écologique de l'ensemble du processus (par exemple, l'intensité massique cumulative du processus, l'économie d'atomes), de l'absence de réactifs ou de sous-produits toxiques et de l'origine géographique locale des ressources de déchets.

Dans les programmes ICHO et SW, l'inclusion de l'apprentissage à partir des règles chimiques expertes de l'heuristique (ICHO+, SW+) n'a amélioré que marginalement l'Efficacité des plans de synthèse. La limitation des programmes SW aux réactions d'adaptation au produit (SW2, SW2+) a amélioré leurs performances. Cependant, ICHO+ est restée la voie la mieux classée, probablement en raison de sa connaissance supplémentaire des substrats.

Les performances des trois types de programmes ont été évaluées sur le développement de voies synthétiques impliquant à la fois des réactions établies expérimentalement et des voies synthétiques relativement avancées. Les plans de synthèse pour quatre produits complexes développés par les programmes ICHO+, SW2+ et SMALLER sont comparés dans la figure 2. ICHO+ s'est classé en tête pour les plans de synthèse des quatre produits : l'inhibiteur de BRD 7/9, l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (+)-synosutine, le produit naturel seimatopolide A et l'analogue de prostaglandine bimatoprost.

Figure 2. Comparaisons des performances des programmes d'IA ICHO+, SW2+ et SMALLER sur les Voies synthétiques développées pour les produits naturels et les composés médicinaux. Les histogrammes situés en dessous ou au-dessus de chaque réaction quantifient son classement : ICHO+ en vert ; SW2+ en bleu ; SMALLER en rose. Les barres orange indiquent le nombre de correspondances d'une règle de réaction experte spécifique. Les classements moyens pour l'ensemble de la voie sont indiqués sur le côté droit du panneau. Synthèse de (a) l'inhibiteur BRD 7/9, (b) (+)-synosutine, (c) seimatopolide A, et (d) bimatoprost. Les cercles bleus indiquent la protection OH le long des voies pour clarifier le traitement des protections de Chematica (SynthiaTM).

Par exemple, la plateforme AllChemy contient également un algorithme d'intelligence artificielle capable de prédire les propriétés moléculaires des composés synthétiques. Deuxième exemple, le Logiciel de rétrosynthèse SYNTHIATM peut explorer efficacement les voies de synthèse les plus rentables et les plus innovantes pour produire les molécules cibles. Les chimistes peuvent utiliser des options de filtrage et une visualisation artistique pour optimiser les Voies de synthèse des composés cibles. SYNTHIATM permet de personnaliser les paramètres de recherche afin d'empêcher ou de favoriser des réactions, des réactifs ou des classes de molécules spécifiques, y compris les stéréo-isomères souhaités. Il peut générer une liste de matériaux de départ disponibles dans le commerce tout en garantissant l'intégrité et la confidentialité des données des clients grâce à la certification de sécurité de l'information ISO/IEC 27001.

La puissance du programme d'IA

Le Pogam et ses collègues décrivent l'article de Wolos et al.[1] qui a utilisé le programme basé sur Allchemy pour identifier des produits synthétisables pertinents pour l'industrie pharmaceutique ou des produits agrochimiques à partir de 189 déchets chimiques. Chaque génération synthétique de l'algorithme compare le(s) produit(s) synthétisé(s) avec les substances initiales et celles obtenues dans les générations intermédiaires (Fig. 1B). L'objectif étant de faciliter la synthèse de composés de grande valeur à partir du déchet spécifique dans un délai efficace, les chercheurs peuvent améliorer l'efficacité de la génération analytique/synthétique suivante en conservant de petits composés à utiliser comme blocs de construction et des molécules présentant une similitude structurelle avec le composé synthétique cible.

Les réseaux créés par l'IA fournissent généralement un répertoire combinatoire élevé de réactions diverses pouvant conduire à la synthèse du produit ou du médicament cible (Fig. 1C). L'opérateur doit fixer un seuil inférieur à 100 000 composés pour maintenir des délais de calcul raisonnables. Les réseaux créés par l'IA sont interrogés après chaque génération pour diverses variables de processus qui affectent directement la sécurité du processus synthétique, son Efficacité, son coût et sa durabilité.

Un méta-score compile les attributs de la Voies synthétiques et son classement reflète également les pénalités pour les attributs indésirables dans au moins cinq catégories qui sont notées de 1 (le plus souhaitable) à 10 (le moins souhaitable ou le plus nuisible) (Fig. 1D). Des pénalités sont prévues pour l'utilisation de réactifs ou de solvants nocifs ou problématiques puisque l'utilisation de réactifs, de substrats, de solvants et de Building Blocks respectueux de la santé et de l'environnement est préférable. Des pénalités sont prévues pour les conditions de réaction difficiles telles que les températures extrêmes ou les difficultés expérimentales telles que les réactions exo- ou endo-thermiques intenses. Des pénalités sont également imposées pour la production d'un plus grand nombre de sous-produits et de déchets, ce que l'on appelle l'économie d'atomes et qui est souvent mesurée par l'intensité de la masse du processus (PMI). Les réactions préférées produisent le moins de déchets ou de sous-produits. L'intensité massique du processus est la masse de toutes les matières (réactifs, catalyseurs, réactifs, solvants et produits chimiques de préparation) dans le processus de synthèse par rapport au rendement du produit isolé. Enfin, une origine locale des produits industriels réutilisés pour les Building Blocks ou les substrats est préférable afin de réduire les coûts de transport et les perturbations de la chaîne d'approvisionnement. Par conséquent, une pénalité sera imposée en cas de disparité géographique entre le déchet industriel et l'utilisateur présumé.

Une analyse d'IA avec 189 produits de déchets et sept séries de transformations chimiques a fourni des Voies synthétiques in silico pour 300 millions de composés, dont 69 médicaments et 98 produits agrochimiques. Wolos et al [1] ont identifié de nouvelles Voies synthétiques pour plusieurs cibles qui utilisent des déchets de la même origine dans des conditions généralement bénignes et avec relativement peu d'étapes. Il est intéressant de noter que le programme décrit peut élargir son développement de Voies synthétiques à plusieurs des médicaments les plus prescrits en ajoutant 1000 réactifs de base aux 189 déchets disponibles. Wolos et al[1] ont validé expérimentalement plusieurs de ces voies prédites par ordinateur [1].

Résumé

Les outils de synthèse IA décrits permettent de prédire les Voies synthétiques de divers composés à partir d'un ensemble de précurseurs largement disponibles, y compris les déchets industriels. Le Workflow actuel intègre la connaissance étendue des réactions chimiques organiques et ses métadonnées associées qui peuvent être évaluées pour leur conformité avec les métriques de durabilité et de chimie verte à chaque transformation. Ces vérifications supplémentaires permettent de s'assurer que la Voies synthétiques proposée pour un composé cible a une forte probabilité de rendements industriellement réalistes et fournit un accès durable à ses précurseurs. Ce Workflow d'IA affiné élargit le réseau a priori de transformations basées sur les substrats des chimistes rétrosynthétiques à de nouvelles voies synthétiques alternatives qui peuvent incorporer des déchets industriels d'origine locale.

Références

[1] Wołos, A. et al. (2022). Computer-designed repurposing of chemical wastesinto drugs. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.