Synthèse organique pilotée par l'intelligence artificielle - En route vers la synthèse autonome ?

Adapté de
C. Empel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17114. https://doi.org/10.1002/anie.201911062
Publié avec l'aimable autorisation de Wiley.

La créativité et la discipline méticuleuse des chimistes organiques ont permis la synthèse organique de molécules complexes pendant des décennies et leur synthèse est souvent appelée "l'art de la synthèse." Des algorithmes d'intelligence artificielle sont développés et affinés non seulement pour effectuer des recherches bibliographiques et des analyses rétrosynthétiques, mais aussi pour identifier et classer les voies de synthèse potentielles incluant les conditions de réaction. Embel et Koenigs passent en revue un article récent de Science qui combine le développement de plans de synthèse pour les petites molécules, piloté par l'intelligence artificielle (IA), avec un processus de synthèse automatisé développé par l'IA. Ils discutent également de ses limites et soulignent les innovations futures qui permettront d'améliorer les avantages de la synthèse organique pilotée par l'IA.


Introduction

Traditionnellement, la synthèse totale de molécules complexes, y compris la synthèse organique, implique de la créativité, une évaluation méticuleuse de chaque étape pour le rendement du produit souhaité, et un processus réitératif pour modifier les réactions pour des propriétés biochimiques ou biologiques spécifiques (par exemple, la biodisponibilité, la solubilité) et optimiser les rendements. L'IA est utilisée pour proposer des méthodes de réaction telles que de nouvelles voies de synthèse de composés. Empel et Koenigs suggèrent que la prochaine étape de l'évolution de l'IA serait la synthèse automatisée en plusieurs étapes de molécules complexes. Bien que similaires, les synthèses automatisées et autonomes se distinguent par la nécessité d'une intervention humaine. Lors de la synthèse automatisée, l'intervention humaine est nécessaire pour définir les seuils, les limites, les paramètres de réaction et les protocoles de synthèse dans les fichiers de réaction. En revanche, la synthèse autonome est un processus synthétique autogéré qui s'adapte aux paramètres environnants, tels que la stéréosélectivité et le rendement de la réaction, sans intervention humaine.

Limites de l'analyse rétrosynthétique traditionnelle et de la synthèse automatisée

Sans le soutien de l'IA, les chimistes peuvent facilement manquer des combinaisons pertinentes de nouveaux substrats, l'optimisation des réactions, la conception de catalyseurs améliorés et de nouvelles réactions dans le corpus de la littérature chimique qui s'étend rapidement. Toutes les disciplines des sciences chimiques considèrent la synthèse de petites molécules comme un goulot d'étranglement et la synthèse automatisée à la demande peut aider à surmonter ce défi.

Les composés peu solubles posent des défis supplémentaires dans les workflows automatisés et nécessitent souvent plus d'intervention humaine pour améliorer le processus en raison de l'obstruction des canaux. Les prévisions sur la solubilité des réactifs dans le plan de synthèse proposé restent limitées, ce qui entrave l'exécution Article 18 Vert de certaines voies synthétiques. Les réactions qui nécessitent ou produisent des températures subambiantes ont généralement aussi besoin des conseils d'un chimiste expert pour maintenir un Workflow efficace. Après la synthèse automatisée, une purification par lots sera nécessaire pour le composé final et peut nécessiter un équipement spécial tel que des colonnes particulières.

AI-Planification des voies de synthèse et synthèse automatisée

Embel et Koenigs résument l'article récent de Jamison et Jensen et de leurs collègues [1]. Ils ont combiné la planification de la rétrosynthèse assistée par ordinateur et un appareil à flux robotiquement reconfigurable pour fournir une synthèse à la demande de petites molécules (50-750 g/mole), comme le résume la figure 1. Le système nécessite encore une intervention humaine pour compléter l'algorithme synthétique de l'IA avec des considérations pratiques (par exemple, stéréochimie précise et choix des solvants) qui aident à optimiser le processus de synthèse en plusieurs étapes.

L'IA apprend les principes de conception à partir d'une recherche documentaire dans des bases de données qui incluent des réactions de rétrosynthèse et des réactions de composés apparentés pour concevoir une ou plusieurs voies de synthèse. Les plans proposés incluent les conditions de réaction, les précurseurs, les enzymes (si nécessaire), les catalyseurs, les substrats, les précurseurs et les sous-produits à chacune des étapes. L'IA fournit également une estimation de la faisabilité de chaque plan de synthèse proposé afin que le(s) chimiste(s) puisse(nt) choisir le plan le plus approprié pour l'automatisation, souvent en microfluidique, avec l'intention de mettre le processus à l'échelle. Après que l'IA a développé un plan de synthèse in silico à partir des bases de données de réactions et de composés, les chimistes utilisent leurs connaissances expertes de la synthèse pour affiner les fichiers de recettes chimiques, ainsi que les configurations expérimentales et de plate-forme. Les chimistes ajustent les fichiers de recettes pour pallier les insuffisances des systèmes de flux microfluidiques avant qu'ils ne soient utilisés dans une baie chimique du système automatisé. Ainsi, l'apport des chimistes facilite la mise en œuvre robotique de la synthèse en plusieurs étapes proposée, ce qui constitue une étape majeure vers la synthèse évolutive.

Jamison, Jensen et leurs collègues ont utilisé cette stratégie pour prédire les voies de synthèse de novo de 15 petites molécules, modifier les fichiers de recettes pertinents et automatiser leur synthèse à l'aide de flux de travail microfluidiques [1]. Les 15 composés comprennent l'anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) célécoxib, l'anticoagulant warfarine et le promédicament de l'inhibiteur de l'ECA, le quinapril. La figure 2 (panneau supérieur) illustre le processus de synthèse de l'anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) célécoxib (structure 1). Les deux premières travées de réaction commandées par robot ont réalisé la condensation de Claisen de l'acétophénone 4-méthyle (2) avec le trifluoroacétate de méthyle (3). Une autre baie de réaction commandée par robot a effectué la condensation finale de l'intermédiaire avec l'hydrazine (4) et a produit le célécoxib.