Pendahuluan

 

Alat retrosintesis in-silico sangat berharga dalam alur kerja Penemuan Obat modern, mempercepat desain rute dan pembuatan hipotesis. Namun, meskipun platform ini memungkinkan eksplorasi kemungkinan sintetis yang cepat, hasilnya tidak sempurna. Tanpa pengawasan yang cermat, ahli kimia dapat menerima rencana yang tidak optimal atau tidak praktis, yang mengarah pada inefisiensi atau kegagalan di laboratorium. Artikel ini membahas lima kesalahan umum dalam analisis retrosintesis dan menawarkan panduan praktis untuk mengatasinya.

 

Kesalahan 1 - Mengatasi Rute Sintetis yang Terlalu Rumit

 

Deskripsi: Meskipun alat retrosintesis dapat dengan cepat menghasilkan opsi sintetis yang beragam, alat ini terkadang mengusulkan urutan yang rumit dan tidak perlu. Rute ini dapat mencakup langkah-langkah yang dapat dihindari-seperti siklus perlindungan/deproteksi yang berlebihan atau jalan memutar tidak langsung-yang tidak selalu optimal dalam praktiknya.

Dampak: Tanpa pengawasan strategis, rute yang dihasilkan perangkat lunak dapat mencakup strategi perlindungan yang tidak konsisten atau tidak perlu yang tidak memperhitungkan ortogonalitas bertahap atau perencanaan jangka panjang. Sebagai contoh, alat CASP mungkin memperkenalkan gugus pelindung dalam satu langkah dan menyarankan untuk menghapusnya sesaat setelah itu - tanpa mempertimbangkan apakah gugus tersebut dapat dipertahankan di beberapa langkah atau dihindari sama sekali. Logika yang terfragmentasi seperti itu dapat meningkatkan kompleksitas operasional, jumlah langkah, dan risiko kegagalan di laboratorium.

Cara Menghindari: Ahli kimia harus mempertimbangkan rute secara keseluruhan untuk membangun strategi gugus pelindung yang kohesif dan meminimalkan konversi yang tidak perlu. Menyempurnakan rute secara berulang untuk menghilangkan operasi yang tidak perlu memastikan jalur yang lebih efisien menuju target.

 

Kesalahan 2 - Mengabaikan Kelayakan Reaksi dan Reaksi Samping

 

Deskripsi: Retrosintesis komputasi sering kali mengasumsikan kondisi yang ideal dan gagal menandai reaksi sampingan, langkah dengan hasil rendah, atau bahaya operasional. Pengguna dapat mempercayai reaksi yang disarankan tanpa memvalidasi kepraktisannya.

Dampak: Produk sampingan yang tidak terduga atau hasil yang buruk dapat membahayakan kelangsungan rute. Misalnya, pertukaran lithium-halogen dapat diusulkan tanpa memperhatikan risiko homocoupling dalam kondisi tertentu. Kelalaian seperti itu dapat menggagalkan eksekusi sintetis.

Cara Menghindari: Referensi silang reaksi yang diusulkan dengan preseden literatur atau Basis Data Reaksi. Platform seperti SYNTHIA® dapat memberikan saran ide, tetapi ahli kimia masih harus memverifikasi ketahanan reaksi. Berkonsultasi dengan kolega atau ahli kimia proses juga dapat mengungkap keterbatasan praktis di awal perencanaan.

 

Kesalahan 3 - Mengabaikan Stereokimia dan Kiralitas

 

Deskripsi: Beberapa alat CASP tidak menangani pusat kiral secara memadai, sehingga menghasilkan proposal rasemat atau hasil stereokimia yang tidak ditentukan.

Dampak: Dalam pengembangan obat, memproduksi enansiomer yang salah atau racemate alih-alih stereoisomer tunggal dapat membuat rute tidak sesuai. Mengabaikan kontrol stereokimia pada langkah-langkah kunci mungkin memerlukan pengerjaan ulang yang mahal atau langkah-langkah pemurnian yang menantang.

Cara Menghindari: Tentukan secara eksplisit batasan stereokimia selama perencanaan. Pilihlah rute yang menggunakan katalis kiral, bahan pembantu, atau bahan penyusun enantiopur. Ahli kimia harus memastikan bahwa setiap langkah mempertahankan atau memperkenalkan stereokimia yang benar dengan selektivitas yang dapat dipertanggungjawabkan.

 

Kesalahan 4 - Gagal Memverifikasi Ketersediaan Bahan Awal

 

Deskripsi: Beberapa platform retrosintesis menghasilkan rute yang berakhir pada perantara yang diasumsikan sebagai "bahan awal", tetapi sebenarnya tidak dapat dibeli. Banyak alat yang membatasi kedalaman retrosintesis (misalnya, berhenti setelah tiga atau empat langkah), tanpa memvalidasi apakah fragmen terminal benar-benar tersedia secara komersial. Hal ini dapat menghasilkan rencana sintetis yang tampak lengkap tetapi pada akhirnya bergantung pada senyawa yang tidak dapat diakses.

Dampak: Jika bahan "awal" yang diusulkan tidak dapat diperoleh, rute menjadi tidak dapat ditindaklanjuti dan membutuhkan desain ulang pada menit-menit terakhir atau sintesis hulu tambahan. Selain itu, mengandalkan katalog virtual-yang umum di beberapa platform-dapat memperkenalkan senyawa dengan waktu tunggu yang lama atau kelayakan sintetis yang tidak pasti, yang selanjutnya menunda kemajuan.

Cara Menghindari: Selalu konfirmasikan ketersediaan bahan penyusun yang diusulkan menggunakan basis data pemasok waktu nyata atau sistem inventaris internal. SYNTHIA® menawarkan keuntungan di sini dengan mengintegrasikan katalog komersial yang terverifikasi-memastikan bahwa bahan awal yang disarankan adalah senyawa yang nyata dan dapat dipesan, bukan entri teoretis. Dalam beberapa kasus, alat CASP bahkan dapat menyoroti bahan awal yang mungkin terlewatkan oleh ahli kimia, merampingkan rute dengan melewatkan langkah-langkah yang tidak perlu. Memanfaatkan kemampuan ini membutuhkan keseimbangan antara kepercayaan pada perangkat lunak dan verifikasi melalui saluran pengadaan.

 

Kesalahan 5 - Terlalu Bergantung pada Perangkat Lunak tanpa Penilaian Ahli

 

Deskripsi: Risiko yang sering terjadi adalah memperlakukan keluaran CASP sebagai otoritatif dan bukan sebagai penasihat. Algoritma dapat mengabaikan pemutusan hubungan yang dilakukan oleh manusia secara kreatif atau mengusulkan rute yang selaras dengan fungsi penilaian, bukan kendala praktis.

Dampak: Mempercayai perangkat lunak secara membabi buta dapat menghasilkan pilihan yang tidak optimal-misalnya, jenis reaksi yang tidak jelas atau jalur memutar yang akan dihindari oleh ahli kimia terlatih. Hal ini juga dapat menutupi peluang untuk penyederhanaan atau penyelarasan yang lebih baik dengan prioritas proyek (misalnya, biaya, keamanan).

Cara Menghindari: Pertahankan pendekatan human-in-the-loop di setiap tahap. Alat retrosintesis paling efektif sebagai alat bantu ide - bukan pengganti - untuk keahlian kimia. Ahli kimia memberikan konteks penting yang tidak dimiliki oleh algoritme: pengetahuan praktis tentang stabilitas reagen, keterbatasan peralatan, masalah peningkatan skala, dan perilaku reaksi di dunia nyata. Menggabungkan pengalaman laboratorium langsung ini memungkinkan pengguna untuk mengidentifikasi proposal yang tidak realistis, merampingkan rute, dan mengantisipasi tantangan hilir. Membandingkan beberapa rute yang dihasilkan CASP dan menyempurnakannya berdasarkan realitas laboratorium dan tujuan strategis memastikan jalur yang dipilih tidak hanya masuk akal secara teoritis, tetapi juga layak secara praktis. Pada akhirnya, sintesis yang paling sukses muncul dari sinergi antara luasnya komputasi dan penilaian manusia.

 

Penutup

 

Sementara platform retrosintesis in-silico seperti SYNTHIA® mengubah perencanaan sintetis, penggunaan yang efektif menuntut keterlibatan kritis dari pengguna. Menghindari jebakan umum - mulai dari rute yang terlalu rumit hingga pengabaian stereokimia - memastikan bahwa desain komputasi diterjemahkan ke dalam rute laboratorium yang layak. Hasil terbaik muncul ketika kecerdasan buatan dan intuisi manusia bekerja bersama, menggabungkan jangkauan algoritmik dengan wawasan kimia untuk menciptakan sintesis yang praktis, inovatif, dan efisien.

 

Referensi

1. Maziarz K, Tripp A, Liu G, dkk. Mengevaluasi Ulang Algoritma Retrosintesis dengan Syntheseus. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. dkk. Meningkatkan pengembangan rute menggunakan perencanaan retrosintesis konvergen. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. MilliporeSigma. Mengatasi Tantangan Utama dalam Penemuan Obat. Manajer Laboratorium. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-penemuan-obat-28992