Dokumen Teknis:

Desain Berbantuan Komputer untuk Sintesis Farmasi dan Agrokimia Berkelanjutan dari Limbah Industri

Diadaptasi dari
P.Le Pogam, N. Papon, MA Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
Diterbitkan dengan izin dari Wiley.

Para ahli kimia berusaha untuk menggunakan sumber kimia yang tersisa dari jalur sintetis industri secara lebih efisien, sehingga meningkatkan keberlanjutan dan mengatasi kemacetan rantai pasokan molekul prekursor. Di sini, pendekatan berbasis sintesis komputasi yang canggih mengidentifikasi molekul yang dapat disintesis untuk kepentingan komersial yang dapat menggunakan satu atau lebih produk limbah umum dari proses industri skala besar sebagai substrat atau prekursor. Pemeringkatan algoritmik strategi sintetisnya menggabungkan metrik kimia berkelanjutan.

Pendahuluan

Selama beberapa dekade terakhir, para ahli kimia berusaha meningkatkan keberlanjutan proses sintetis industri berskala besar dengan menggunakan kembali satu atau beberapa produk limbah. Analog dengan strategi sintetis berbasis komputer dalam kimia analitik, algoritme komputer baru-baru ini menyusun daftar limbah industri akhir yang dapat berfungsi sebagai substrat atau prekursor selama jalur sintetis baru dari produk yang relevan dengan farmasi. Proses ini disebut konsep kimia melingkar atau kimia berkelanjutan.

Karakteristik Keberlanjutan yang diperingkat dalam modul transformasi in silico

Bahkan sekumpulan kecil substrat dapat menghasilkan jalur sintetis untuk jutaan senyawa yang layak. Oleh karena itu, program berbasis komputer perlu mengurutkan strategi sintetis untuk kesederhanaan dan keberlanjutan. Modul transformasi in silico belajar dari 10.000 lebih reaksi dalam koleksi internal yang mencakup informasi tentang motif struktural yang tidak sesuai, substrat yang dapat diterima, kondisi yang disarankan, reagen, dan kondisi tipikal. Informasi tambahan yang digunakan untuk mengembangkan jalur sintetis termasuk pelarut yang disarankan, kisaran suhu yang biasa, kemampuan reaksi untuk dilakukan bersama-sama, sumber daya terbarukan, kelimpahan produk limbah yang tersedia secara komersial untuk reagen, asal geografis limbah kimia industri, dan penghindaran pelarut yang bermasalah menurut kriteria kesehatan atau lingkungan. Gambar 1 memberikan gambaran umum tentang program Kecerdasan Buatan (AI) dan metadata terkait yang dipertimbangkan selama pengembangan produk yang dapat disintesis yang dapat menggunakan kembali limbah industri sebagai bahan penyusun atau substrat dan meningkatkan keberlanjutan bahan kimia.

Gambar 1. Gambaran Umum Karakteristik, Metadata, dan Langkah-langkah dalam Program Berbasis AI untuk Mendaur Ulang Limbah Farmasi dari Proses Manufaktur A sebagai Prekursor atau Reaktan untuk Pembuatan Obat Lain. (A) Lokasi geografis dari semua limbah kimia yang dipertimbangkan. (B) Ilustrasi yang menunjukkan berbagai generasi analitik (Gn) dalam proses sintesis maju yang berulang-ulang dalam program. Aturan reaksi pakar (RR) memandu transformasi senyawa pada generasi n ke generasi n+1. Setelah penyaring senyawa dari kedua generasi untuk ukuran dan kemiripan dengan Produk yang diinginkan, ahli kimia mengirimkannya untuk analisis AI sintetis berikutnya berdasarkan RR. (C) Ilustrasi diversifikasi eksponensial senyawa selama beberapa putaran transformasi. Busur yang berbeda mewakili lima jalur sintetis berbeda yang dimulai dengan produk limbah yang sama dan mengarah ke produk atau obat yang diinginkan. (D) Penggambaran jalur yang diambil dan peringkatnya untuk penggunaan bahan kimia yang ramah lingkungan dan kesehatan, kecenderungan rendah untuk kesulitan eksperimental (seperti reaksi eksotermik atau endotermik yang intens), kehijauan proses secara keseluruhan (misalnya, Intensitas Massa Proses kumulatif, penghematan atom), penghindaran pereaksi atau produk sampingan yang beracun, dan sumber daya limbah yang berasal dari daerah setempat secara geografis.

Dalam program ICHO dan SW, penyertaan pembelajaran dari aturan kimia ahli heuristik (ICHO +, SW +) hanya sedikit meningkatkan efisiensi rencana sintetis. Membatasi program SW pada reaksi yang sesuai dengan produk (SW2, SW2+) meningkatkan kinerjanya. Namun, ICHO+ tetap menjadi jalur dengan peringkat tertinggi, kemungkinan besar karena pengetahuan tambahan tentang substrat.

Kinerja ketiga jenis program tersebut dievaluasi pada pengembangan jalur sintetis yang melibatkan reaksi yang telah ditetapkan secara eksperimental dan jalur sintetis yang relatif lebih maju. Rencana sintetis untuk empat Produk kompleks yang dikembangkan oleh program ICHO+, SW2+, dan SMALLER dibandingkan pada Gambar 2. ICHO+ menduduki peringkat tertinggi untuk rencana sintetis untuk empat Produk: inhibitor BRD 7/9, serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor (+) - synosutine, produk alami seimatopolide A, dan bimatoprost analog prostaglandin.

Gambar2. Perbandingan kinerja program ICHO+, SW2+, dan SMALLER AI pada jalur sintetis yang dikembangkan untuk produk alami dan senyawa yang relevan untuk pengobatan. Histogram yang terletak di bawah atau di atas setiap reaksi menunjukkan peringkatnya: ICHO+ hijau; SW2+ biru; SMALLER merah muda. Batang berwarna oranye menggambarkan jumlah kecocokan dari aturan reaksi pakar tertentu. Peringkat rata-rata untuk seluruh jalur dicantumkan di sisi kanan panel. Sintesis (a) inhibitor BRD 7/9, (b) (+) -synosutine, (c) seimatopolide A, dan (d) bimatoprost. Lingkaran biru menunjukkan perlindungan OH di sepanjang jalur untuk memperjelas perlakuan perlindungan dari Chematica (SynthiaTM).

Sebagai contoh, platform berbasis AllChemy juga berisi algoritme AI yang dapat memprediksi sifat molekuler senyawa sintetis. Sebagai contoh kedua, Retrosynthesis Software SYNTHIATM dapat secara efisien mengeksplorasi rute sintetis yang paling hemat biaya dan inovatif untuk menghasilkan molekul target. Ahli kimia dapat menggunakan penyaring dan visualisasi seni untuk mengoptimalkan rute sintesis senyawa target. SYNTHIATM memungkinkan penyesuaian parameter pencarian untuk mencegah atau mempromosikan reaksi, reagen, atau kelas molekul tertentu, termasuk stereoisomer yang diinginkan. Program ini dapat menghasilkan daftar bahan awal yang tersedia secara komersial sekaligus menjamin integritas dan kerahasiaan data klien dengan sertifikasi keamanan informasi ISO/IEC 27001.

Kekuatan Program AI

Le Pogam dan rekannya menjelaskan artikelWolos dkk.[1] yang menggunakan program berbasis Allchemy untuk mengidentifikasi Produk yang Relevan dengan Farmasi atau Bahan Kimia Pertanian yang dapat disintesis dari 189 limbah kimia. Setiap generasi sintetis dari algoritme ini membandingkan produk yang disintesis dengan bahan awal dan yang diperoleh pada generasi peralihan (Gbr. 1B). Karena tujuannya adalah untuk memfasilitasi sintesis senyawa bernilai tinggi dari limbah tertentu dalam kerangka waktu yang efisien, para peneliti dapat meningkatkan efisiensi pada generasi analitik/sintetik berikutnya dengan mempertahankan senyawa kecil untuk digunakan sebagai bahan penyusun dan molekul dengan kemiripan struktural dengan senyawa sintetik target.

Jaringan yang dibuat oleh AI biasanya menyediakan repertoar kombinatorial yang tinggi dari beragam reaksi yang dapat mengarah pada sintesis produk atau obat target (Gbr. 1C). Operator harus menetapkan ambang batas kurang dari 100.000 senyawa untuk mempertahankan jangka waktu perhitungan yang wajar. Jaringan yang dibuat oleh AI ditanyakan setelah setiap generasi untuk berbagai variabel proses yang secara langsung memengaruhi keamanan proses sintetis, efisiensi, biaya, dan keberlanjutan.

Sebuah meta-skor mengumpulkan atribut-atribut Jalur Sintetis dan peringkatnya juga mencerminkan penalti untuk atribut yang tidak diinginkan dalam setidaknya lima kategori yang diberi skor dari 1 (paling diinginkan) hingga 10 (paling tidak diinginkan atau paling berbahaya) (Gbr. 1D). Penalti diberikan untuk penggunaan reagen atau pelarut yang berbahaya atau bermasalah karena penggunaan reagen, substrat, pelarut, dan bahan penyusun yang ramah kesehatan dan lingkungan lebih diutamakan. Penalti dikenakan untuk kondisi reaksi yang menantang seperti suhu ekstrem atau kesulitan eksperimental seperti reaksi eksotermik atau endotermik yang intens. Penalti juga dikenakan untuk menghasilkan lebih banyak produk sampingan dan limbah, yang disebut sebagai ekonomi atom rendah dan sering diukur sebagai intensitas massa proses (PMI). Reaksi yang lebih disukai menghasilkan limbah atau produk sampingan yang paling sedikit. PMI mengkompilasi massa semua bahan (reagen, katalis, reaktan, pelarut, dan bahan kimia preparasi) dalam proses sintetis relatif terhadap hasil produk yang diisolasi. Terakhir, Produk limbah industri yang digunakan kembali untuk bahan penyusun atau substrat yang berasal dari daerah setempat lebih diutamakan untuk mengurangi biaya transportasi dan gangguan rantai pasokan. Dengan demikian, penalti akan dikenakan untuk lokasi geografis yang berbeda dari limbah industri dan pengguna yang diduga.

Analisis AI dengan 189 produk limbah dan tujuh putaran transformasi kimia yang disediakan jalur sintetis in silico untuk 300 juta senyawa, termasuk 69 obat dan 98 bahan kimia pertanian. Wolos dkk. [1] mengidentifikasi jalur sintetis baru untuk beberapa target yang menggunakan produk limbah dari sumber yang sama dalam kondisi yang sebagian besar jinak dengan langkah yang relatif sedikit. Menariknya, program yang dijelaskan dapat memperluas pengembangan jalur sintetis ke beberapa obat yang paling banyak diresepkan dengan menambahkan 1000 reagen dasar ke 189 limbah yang tersedia. Wolos dkk.[1] telah memvalidasi beberapa jalur yang diprediksi oleh komputer ini secara eksperimental [1].

Ringkasan

Alat sintesis AI yang dijelaskan memberikan peluang untuk memprediksi jalur sintetis senyawa yang beragam dari sekumpulan prekursor yang tersedia secara luas, termasuk produk limbah industri. Alur Kerja saat ini menggabungkan pengetahuan yang luas tentang reaksi kimia organik dan metadata terkait yang dapat dinilai kesesuaiannya dengan metrik keberlanjutan dan Kimia Ramah Lingkungan pada setiap transformasi. Pemeriksaan tambahan ini membantu memastikan bahwa jalur sintetis yang diusulkan untuk senyawa target memiliki probabilitas tinggi untuk hasil yang realistis secara industri dan menyediakan akses berkelanjutan ke prekursornya. Alur Kerja AI yang disempurnakan ini memperluas jaringan apriori ahli kimia retrosintetik dari transformasi berbasis substrat ke jalur sintetis baru alternatif yang dapat menggabungkan produk limbah industri yang bersumber secara lokal.

Referensi

[1] Wołos, A. dkk. (2022). Pemanfaatan kembali limbah kimia yang dirancang dengan komputer menjadi obat. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.