Otomatisasi Sintetis: Sebuah Revolusi dari Zaman Batu ke Era Modern

Diadaptasi dari
Fang, G., Lin, D.-Z. dan Liao, K. (2023), Synthetic Automations: Sebuah Revolusi Dari "Zaman Batu" ke Era Modern. Chin. J. Chem., 41: 1075-1079. doi. org/10.1002/cjoc.202200713
Diterbitkan dengan izin dari Wiley.

Sintesis organik tradisional telah membuat kemajuan yang luar biasa tetapi operasi manual, reproduktifitas yang tidak konsisten, dan efisiensi yang tidak memadai menghalangi evolusinya yang dapat diandalkan menuju otomatisasi cerdas. Kimia sintetis mulai merangkul perangkat lunak Kecerdasan Buatan (AI) untuk menggantikan proses padat karya seperti penelitian untuk mengembangkan jalur sintetis potensial, mengidentifikasi pereaksi reaksi dengan pilihan peringkat rencana sintesis organik putatif dan sintesis otomatis. Di sini, Liao dan rekan-rekannya menyoroti beberapa terobosan representatif dalam sintesis otomatis dan menyajikan tantangan saat ini serta arah masa depan di bidang ini.

Latar Belakang

Revolusi Industri pada abad ke-18, dan ke-19 menjadi saksi kekuatan manufaktur otomatis. Sintesis organik bergantung pada tenaga kerja yang sangat terlatih (ahli kimia) untuk membuat dan melakukan proses perakitan molekul. Pada tahun 1960-an, Merrifield melaporkan sistem otomatis pertama dalam Kimia Organik: sintesis peptida fase padat dengan melampirkan ujung-C ke resin dan menutupi ujung-N dengan gugus pelindung. Pengaturan otomatisasi memompa reagen dan pelarut yang relevan, mencampurnya dengan resin, dan menghilangkannya dalam urutan yang benar untuk mencapai deproteksi, asilasi, pemisahan, dan pemurnian.

Dalam banyak kasus, sintesis organik tetap merupakan proses yang sangat memakan waktu dan tenaga yang memberikan hasil yang bervariasi karena perbedaan teknik di laboratorium dan fasilitas yang terpisah. Dalam Emerging Topic ini, Fang dan rekan-rekannya menyoroti beberapa terobosan terbaru seperti penelitian yang digerakkan oleh AI, perencanaan sintesis yang dibantu oleh AI, dan otomatisasi robot yang terintegrasi dengan AI untuk proses sintesis yang sebenarnya. Tantangan dalam desain dan implementasi jalur sintetis otomatis juga dipaparkan.

Terobosan

Banyak obat adalah molekul kecil dengan struktur kimia yang beragam dan karenanya, memerlukan prosedur khusus yang menghabiskan banyak uang dan tenaga kerja yang sangat terlatih. Burke mengembangkan strategi perakitan katalis kobalt 2D dan 3D karbon berulang (C-Csp2, C-Csp3) dan mengotomatiskan proses untuk mensintesis 14 kelas molekul kecil yang beragam. Penggunaan asam tetrametil N-metiliminodiasetat (TIDA) mendukung pembentukan ikatan C-Csp3. Mesin sintesis ini digabungkan dengan lebih dari 5000 bahan penyusun komersial yang dapat mendukung sintesis berbagai molekul kecil.

Platform sintetis berbasis aliran dapat memberikan kontrol yang tepat untuk suhu reaksi, waktu reaksi, dan komposisi, serta dapat memainkan peran utama dalam sintesis otomatis. Sebagai contoh, perangkat aliran cepat Tiny Tides yang ditemukan oleh Li dan Pentelute dkk . dapat secara efisien menghasilkan asam nukleat peptida terkonjugasi peptida penembus sel [1]. Mo dkk. mempercepat penemuan proses elektroorganik baru dengan eksperimen Kapasitas Tinggi pada platform penyaringan dan analisis tetesan tunggal mikro-fluida otomatis pada tahun 2020 [2]. Pada tahun 2022, Wang dkk . merancang platform pengujian elektrokatalis: Mereka melakukan 942 pengujian efektif pada 109 katalis bimetalik berbasis tembaga dalam 55 jam [3].

Gilmore dan rekannya mengembangkan Pembuat Otomatis Multistep yang secara stabil dan dapat direproduksi dapat memberikan proses sintetis linier dan konvergen dengan mengatur beberapa modul aliran kontinu di sekitar inti pusat [4]. Beralih dari satu modul ke modul lainnya tidak memerlukan konfigurasi manual. Instrumen ini juga mencakup pemantauan inline dengan resonansi magnetik nuklir (NMR) dan spektroskopi inframerah (IR): pemantauan ini memfasilitasi analisis dan umpan balik pasca reaksi. Mereka menunjukkan fleksibilitas konfigurasi aliran radial dengan mensintesis pustaka turunan obat anti-kejang, rufinamide.

Kelompok Mo menggambarkan platform otomatis yang mengumpulkan estimasi polaritas dengan kromatografi lapis tipis (TLC) pada tahun 2022 [5]. Platform AI yang terlatih dapat memperkirakan probabilitas pemisahan beberapa senyawa dan membantu dalam mengusulkan kondisi pemurnian.

Untuk meminimalkan kebutuhan akan masukan dari ahli kimia manusia, kelompok Cronin (2019) mengembangkan Chemputer yang memberikan instruksi metodologis ke dalam langkah-langkah individual dan mengintegrasikan otomatisasi platform dengan teknik skala bangku menggunakan algoritme pemrosesan bahasa alami (NLP) [6]. Sistem Chemputer dapat mengekstrak prosedur sintetis dari publikasi, mengubah rencana sintesis menjadi bahasa deskripsi kimia yang digunakan untuk prosedur, mengubah instruksi menjadi perintah untuk manipulasi platform otomatis, dan mengarahkan sintesis kimia. Tanpa campur tangan manusia, Komputer merakit tiga obat-obatan berkualitas tinggi dengan hasil dan kemurnian yang lebih tinggi daripada yang dicapai selama prosedur sintetis dan pemurnian manual . Program Sintesis Kimia berbantuan komputer mereka melibatkan perencanaan sintetis berdasarkan jutaan reaksi kimia yang dipublikasikan dan simulasi in silico untuk memaksimalkan keberhasilan. Program sintesis AI mengarahkan platform aliran kontinu modular yang mengeksekusi sintesis dengan mengkonfigurasi ulang lengan robot secara otomatis. Kekuatannya ditunjukkan dengan merencanakan dan mensintesis 15 senyawa, termasuk beberapa penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) dan obat NSAID.

Grzybowski dan Burke dkk. menggambarkan sistem pembelajaran mesin berulang untuk mengeksplorasi kondisi reaksi umum dalam protokol sintesis otomatis yang diusulkan [8]. Alur Kerja Loop Tertutup Sederhana memanfaatkan matriks yang dipandu data yang dipelajari mesin untuk memprioritaskan dan memilih reaksi berikutnya untuk pengujian, dan menggunakan eksperimen robot untuk meningkatkan presisi, keluaran, dan reproduktifitas. Alur kerjanya melalui eksperimen dan pembelajaran mesin mengidentifikasi kondisi reaksi untuk reaksi kopling hetero(aril Suzuki-Miyaura yang mengonfirmasi kegunaannya untuk kesulitan pengoptimalan kimia multidimensi.

Kelompok Cooper menggambarkan robot seluler terintegrasi AI pertama yang secara otonom menjalankan 688 reaksi selama delapan hari untuk menguji sepuluh variabel secara menyeluruh secara eksperimental [9]. Namun, robot tersebut tidak memiliki kapasitas perangkat lunak untuk menangkap pengetahuan kimia yang ada, atau pembelajaran mesin untuk menghasilkan hipotesis ilmiah baru.

Kelompok Jiang (2022) menggambarkan platform AI, yang disebut AI-Chemist, yang dapat melakukan langkah-langkah penting untuk mengusulkan dan memberi peringkat Perencanaan Sintesis, pelaksanaan langkah-langkah sintetis, pemantauan dan pengumpulan data proses sintesis melalui beberapa reaksi dan langkah, dan pembelajaran mesin (Gbr. 1) [10].

Tantangan dan Prospek

Banyak kemajuan dalam platform berbasis AI otomatis dan otonom untuk sintesis organik telah dicapai. Namun, adopsi secara luas akan dipercepat dengan mengatasi tantangan berikut.

Integrasi yang mulus dari platform sintetis otomatis yang berisi modul untuk penyimpanan reagen, modul persiapan reaksi, berbagai modul reaktor, instrumen analitik terintegrasi untuk memantau reaksi, sistem pemurnian, sistem manajemen untuk senyawa, unit pemantauan, dan konsol. Karena keterbatasan ruang di sebagian besar laboratorium, ukuran instrumen dan platform idealnya tidak lebih besar dari lemari asam. Algoritme untuk Perencanaan Sintesis Berbantuan Komputer atau Berbasis Kecerdasan Buatan (AI) harus diintegrasikan dengan platform Sintesis Kimia Berbantuan Komputer (CASP) dan peralatan pemantauan dengan mulus.

Platform fisik dan perangkat lunak harus mudah disesuaikan dan dikonfigurasi ulang untuk penggunaan di masa mendatang.

Unit lengkap harus memiliki harga yang wajar (rendah) karena banyak laboratorium akan mempekerjakan ahli kimia yang sebenarnya daripada unit otomasi dengan biaya yang sama.

Platform dan perangkat lunak otomasi harus mudah digunakan: mudah digunakan dalam pengaturan dan pengoptimalan perencanaan/perangkingan sintetis serta pemilihan dan pelaksanaan proses sintetis. Menggunakan bahasa program kimia universal untuk input dan pengambilan data ahli kimia akan membantu memaksimalkan manfaatnya bagi ahli kimia manusia.

Seiring dengan berkembangnya penggunaan otomatisasi Sintesis Kimia Organik, ahli kimia organik akan terbebas dari eksperimen berulang yang sering digunakan selama pengoptimalan. Ahli kimia organik akan dapat memfokuskan lebih banyak waktu untuk menjawab pertanyaan, "Apa yang harus kita sintesis? Mengapa?" daripada mekanisme sintesis yang sebenarnya.

Ringkasan

Beberapa kelompok memajukan sintesis kimia organik berbasis AI, menggabungkan pembelajaran mesin untuk mengusulkan dan secara eksperimental menguji rute sintetis baru yang menjanjikan secara otomatis dengan berbagai kebutuhan input manusia. Sintesis otomatis dapat meningkatkan hasil yang lebih tinggi dengan andal dan membebaskan ahli kimia dari tugas manual rutin sehingga mereka dapat fokus pada tugas-tugas kreatif.