Sintesis Organik Berbasis Kecerdasan Buatan - Dalam Perjalanan Menuju Sintesis Otonom?

Diadaptasi dari
C. Empel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17114. https://doi.org/10.1002/anie.201911062
Diterbitkan dengan izin dari Wiley.

Kreativitas dan disiplin yang cermat dari para ahli kimia organik telah memungkinkan sintesis organik dari molekul-molekul kompleks selama beberapa dekade dan sintesis mereka sering disebut sebagai "seni sintesis". Algoritme kecerdasan buatan sedang dikembangkan dan disempurnakan tidak hanya untuk melakukan pencarian literatur dan analisis retrosintesis tetapi juga untuk mengidentifikasi dan memberi peringkat rute sintesis potensial yang mencakup kondisi reaksi. Embel dan Koenigs mengulas sebuah artikel Science baru-baru ini yang menggabungkan pengembangan rencana sintetis berbasis Kecerdasan Buatan (AI) untuk molekul kecil dengan proses sintesis otomatis yang dikembangkan oleh AI. Mereka juga mendiskusikan keterbatasannya dan menyoroti inovasi masa depan untuk meningkatkan manfaat dari hasil sintesis organik yang digerakkan oleh AI.


Pendahuluan

Secara tradisional, sintesis total molekul kompleks termasuk sintesis organik melibatkan kreativitas, penilaian yang cermat terhadap setiap langkah untuk menghasilkan produk yang diinginkan, dan proses berulang untuk memodifikasi reaksi untuk sifat biokimia atau biologis tertentu (misalnya, ketersediaan hayati, kelarutan) dan mengoptimalkan hasil. AI digunakan untuk mengusulkan metodologi reaksi seperti jalur baru untuk sintesis senyawa. Empel dan Koenigs menyarankan bahwa langkah evolusi berikutnya dalam AI adalah sintesis multilangkah otomatis untuk molekul kompleks. Meskipun serupa, sintesis otomatis dan otonom berbeda dalam hal kebutuhannya akan input manusia. Masukan manusia diperlukan selama sintesis otomatis untuk menentukan ambang batas, batas, parameter reaksi, dan protokol sintesis dalam file reaksi. Sebagai perbandingan, sintesis otonom adalah proses sintetis yang mengatur dirinya sendiri yang menyesuaikan dengan parameter di sekitarnya seperti stereoselektivitas dan hasil reaksi tanpa masukan manusia.

Keterbatasan Analisis Retrosintesis Tradisional dan Sintesis Otomatis

Tanpa dukungan AI, ahli kimia dapat dengan mudah melewatkan kombinasi yang relevan dari substrat baru, optimalisasi reaksi, desain katalis yang lebih baik, dan reaksi baru dalam literatur kimia yang berkembang pesat. Semua disiplin ilmu kimia menganggap sintesis molekul kecil sebagai hambatan dan sintesis sesuai permintaan otomatis dapat membantu mengatasi tantangan ini.

Senyawa yang sulit larut memberikan tantangan ekstra dalam alur kerja otomatis dan sering kali membutuhkan lebih banyak input manusia untuk meningkatkan proses karena menyumbat saluran. Prediksi kelarutan reaktan dalam rencana sintesis yang diusulkan tetap terbatas yang menghambat eksekusi Pasal 18 Green beberapa rute sintetis. Reaksi yang membutuhkan atau menghasilkan suhu sub-ambien biasanya juga membutuhkan saran dari ahli kimia ahli untuk mempertahankan alur kerja yang efisien. Setelah sintesis otomatis, pemurnian batch akan diperlukan untuk senyawa akhir dan mungkin memerlukan peralatan khusus seperti kolom tertentu.

Perencanaan AI untuk Jalur Sintesis dan Sintesis Otomatis

Embel dan Koenigs merangkum artikel terbaru oleh Jamison dan Jensen dan rekan-rekan mereka [1]. Mereka menggabungkan perencanaan retrosintesis berbantuan komputer dan peralatan aliran yang dapat dikonfigurasi ulang secara robotik untuk menyediakan sintesis sesuai permintaan molekul kecil (50-750 g/mol), seperti yang dirangkum dalam Gambar 1. Sistem ini masih membutuhkan input manusia untuk melengkapi algoritme sintetis AI dengan pertimbangan praktis (misalnya, stereokimia yang tepat dan pilihan pelarut) yang membantu mengoptimalkan proses sintesis multi-langkah.

AI mempelajari prinsip-prinsip desain dari pencarian literatur pada basis data yang mencakup reaksi retrosintesis dan reaksi senyawa terkait untuk merancang satu atau beberapa rute sintetis. Rancangan yang diusulkan meliputi kondisi reaksi, prekursor, enzim (sesuai kebutuhan), katalis, substrat, prekursor, dan produk sampingan pada setiap langkah. AI juga memberikan estimasi kelayakan setiap rencana sintetis yang diusulkan sehingga ahli kimia dapat memilih rencana yang paling tepat untuk otomatisasi, sering kali dalam mikrofluida, dengan tujuan untuk menskalakan proses. Setelah AI mengembangkan rencana sintesis in silico dari basis data reaksi dan senyawa, ahli kimia menggunakan pengetahuan ahli mereka tentang sintesis untuk menyempurnakan file resep kimia, serta konfigurasi eksperimental dan platform. Ahli kimia menyesuaikan file resep untuk mengatasi kekurangan sistem aliran mikrofluida sebelum digunakan di ruang kimia dalam sistem otomatis. Dengan demikian, masukan para ahli kimia memfasilitasi implementasi robotik dari sintesis multilangkah yang diusulkan, yang merupakan langkah besar menuju sintesis yang dapat diskalakan.

Jamison, Jensen, dan rekannya menggunakan strategi ini untuk memprediksi rute sintesis de novo dari 15 molekul kecil, memodifikasi file resep yang relevan, dan mengotomatiskan sintesisnya menggunakan Alur Kerja Mikrofluida [1]. Ke-15 senyawa tersebut termasuk celecoxib antiinflamasi nonsteroid (NSAID), pengencer darah warfarin, dan obat penghambat ACE, quinapril. Gambar 2 (panel atas) menunjukkan proses sintetis untuk antiinflamasi nonsteroid (NSAID), celecoxib (struktur 1). Dua ruang reaksi pertama yang dikendalikan robot melakukan kondensasi Claisen dari 4-metil asetofenon (2) dengan metil trifluoroasetat (3). Ruang reaksi lain yang dikendalikan robot melakukan kondensasi akhir zat antara dengan hidrazin (4) dan menghasilkan celecoxib.