白書
産業廃棄物からの医薬品および農薬の持続可能な合成のコンピュータ支援設計
P. から 引用。Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
化学者は、工業的合成経路から得られる残りの化学リソースをより効率的に利用することで、持続可能性を高め、前駆体分子のサプライチェーンのボトルネックを克服しようとしている。ここでは、最先端の計算合成ベースのアプローチにより、大規模な工業プロセスから生じる1つまたは複数の一般的な廃棄物を基質または前駆体として使用できる、商業的に関心のある合成可能な分子を同定する。そのアルゴリズムによる合成戦略のランキングには、持続可能な化学の指標が組み込まれている。
はじめに
ここ数十年、化学者は、1つまたは複数の廃棄物を再利用することで、大規模な工業合成プロセスの持続可能性を向上させようとしている。分析化学におけるコンピューターベースの合成戦略と同様に、最近のコンピューターアルゴリズムは、医薬品関連製品の新規合成経路の基質または前駆体として役立つ可能性のある、パイプの端にある産業廃棄物のリストをコンパイルしている。このプロセスは、循環型化学コンセプト または持続可能な化学と呼ばれている。
持続可能性 インシリコ変換モジュールのランク付けされた特徴
小さな基質セットでも、何百万もの実現可能な化合物の合成経路を生成することができる。従って、コンピューターベースのプログラムは、合成戦略の単純さと持続可能性をランク付けする必要がある。インシリコ 変換モジュールは、相容れない構造モチーフ、許容される基質、示唆される条件、試薬、典型的な条件などの情報を含む社内コレクションの1万以上の反応から学習する。合成経路を開発するために使用される追加情報には、推奨される溶媒、通常の温度範囲、反応を同時に実行する能力、再生可能資源、試薬として市販されている廃棄物の豊富さ、産業化学廃棄物の地理的起源、健康または環境基準による問題のある溶媒の回避などが含まれる。図1は、産業廃棄物をビルディング・ブロックや基質として再利用し、化学物質の持続可能性を高めることができる合成可能な製品を開発する際に考慮される人工知能（AI）プログラムと関連するメタデータの概要を示している。
ICHO プログラムと SW プログラムの中で、ヒューリスティックスの専門家による化学ルールの学習 (ICHO+, SW+) を取り入れると、合成計画の効率はわずかに改善されただけであった。SWプログラムを製品に適合する反応に限定すると（SW2、SW2+）、その性能は向上した。しかし、ICHO+は依然として最高ランクの経路であり、これは基質に関する知識が追加されたためと思われる。
実験的に確立された反応と比較的高度な合成経路の両方を含む合成経路の開発について、3種類のプログラムの性能を評価した。ICHO+、SW2+、およびSMALLERプログラムによって開発された4つの複雑な製品の合成計画を図2で比較した。ICHO+は、BRD 7/9阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(+)-シノスチン、天然物セイマトポライドA、プロスタグランジンアナログのビマトプロストの4製品の合成計画で最も高い順位を示した。
例えば、AllChemyベースのプラットフォームには、合成化合物の分子特性を予測できるAIアルゴリズムも含まれています。第二の例として、SYNTHIATM逆合成解析ソフトウェアは、ターゲット分子を生産するための最もコスト効率の良い革新的な合成経路を効率的に探索することができます。化学者は、フィルターオプションとアートの可視化を使用して、ターゲット化合物の合成経路を最適化できます。SYNTHIATMでは、検索パラメータをカスタマイズして、特定の反応、試薬、または所望の立体異性体を含む分子のクラスを防止または促進することができます。ISO/IEC 27001情報セキュリティ認証で顧客のデータの完全性と機密性を保証しながら、市販されている出発物質のリストを生成することができます。
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AIプログラムの力
Le Pogamたちは、189の化学廃棄物から合成可能な医薬品関連製品や農薬を特定するためにAllchemyベースのプログラムを使用したWolosらの論文[1]について述べている。アルゴリズムの各合成世代は、合成された製品を初期物質および中間世代で得られた物質と比較する（図1B）。目標は、特定の廃棄物から価値の高い化合物を効率的な時間枠で合成することであるため、研究者は、ビルディングブロックとして使用する小さな化合物や、目標とする合成化合物と構造的に類似した分子を残すことで、次の分析・合成世代での効率を向上させることができる。
AIが作成したネットワークは、通常、標的製品や医薬品の合成につながる多様な反応の高いコンビナトリアルレパートリーを提供する（図1C）。オペレーターは、合理的な計算時間枠を維持するために、10万化合物未満のしきい値を設定する必要がある。AIが作成したネットワークは、生成のたびに、合成プロセスの安全性、効率、コスト、持続可能性に直接影響するさまざまなプロセス変数について照会される。
メタスコアは合成経路の属性をまとめ、そのランキングは、1（最も望ましい）から10（最も望ましくない、または最も有害）までの少なくとも5つのカテゴリーにおける望ましくない属性に対するペナルティも反映する（図1D）。健康と環境にやさしい試薬、基質、溶媒、ビルディングブロックの使用が望ましいため、有害または問題のある試薬や溶媒の使用にはペナルティが設けられている。極端な温度などの厳しい反応条件や、激しい発熱反応や吸熱反応などの実験的な困難に対しては、罰則が課される。また、副生成物や廃棄物を多く生成する場合にもペナルティが課される。これは低原子経済性と呼ばれ、プロセス質量強度（PMI）として測定されることが多い。好ましい反応は、廃棄物や副生成物の生成量が最も少ない。PMIは、単離された製品の収率に対する、合成プロセスにおける全ての材料（試薬、触媒、反応剤、溶媒、ワークアップ化学物質）の質量をまとめたものである。最後に、ビルディングブロックや基質として再利用される産業廃棄物は、輸送コストやサプライチェーンの混乱を減らすため、地元で生産されることが望ましい。従って、産業廃棄物と想定される使用者の地理的位置が異なる場合は、ペナルティが課される。
189の廃棄製品と7回の化学変換を用いたAI分析により、69の医薬品と98の農薬を含む3億化合物のin silico合成経路が得られた。Wolosら [1]は、比較的少ないステップで、ほとんど無害な条件下で、同じ起源からの廃棄物を使用する、いくつかの標的に対する新規合成経路を同定した。興味深いことに、このプログラムでは、189の利用可能な廃棄物に1000の基本試薬を加えることで、最も処方されている医薬品のいくつかに合成経路の開発の幅を広げることができる。Wolosら[1]は、これらのコンピュータ予測経路のいくつかを実験的に検証した[1]。
まとめ
説明したAI合成ツールは、産業廃棄物を含む、広く入手可能な前駆体セットから、多様な化合物の合成経路を予測する機会を提供する。現在のワークフローは、有機化学反応に関する広範な知識とそれに関連するメタデータを組み込んでおり、各変換において持続可能性とグリーンケミストリーメトリックスへの準拠を評価することができる。これらの追加チェックは、ターゲット化合物の合成経路案が工業的に現実的な収率を高い確率で達成し、その前駆体への持続可能なアクセスを提供することを保証するのに役立つ。この洗練されたAIワークフローは、再合成化学者の先験的な 基質ベースの変換ネットワークを拡張し、地元で調達された産業廃棄物を取り込む可能性のある代替の新規合成経路を提供する。
参考文献
[1] Wołos, A.et al. Computer-designed repurposing of chemical wastesinto drugs.Nature.DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.
