合成オートメーション：石器時代から現代への革命

Fang, G., Lin, D.-Z. and Liao, K. (2023), Synthetic Automations.より引用 ：A Revolution From "Stone Age" to Modern Era.Chin.J. Chem., 41: 1075-1079.https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
Published with the courtesy of Wiley.

伝統的な有機合成は目覚しい進歩を遂げてきたが、手作業、一貫性のない再現性、不十分な効率は、インテリジェントな自動化への確実な進化を妨げている。有機化学は、人工知能（AI）ソフトウェアを導入し、潜在的な合成経路を開発するための研究、ランク付けされた有機合成計画の選択肢による反応試薬の同定、自動合成といった、労働集約的なプロセスを置き換え始めている。ここでは、Liao氏らが自動合成における代表的なブレークスルーを紹介し、この分野における現在の課題と将来の方向性を提示する。

背景

18世紀から19世紀にかけての産業革命は、自動製造の威力を目の当たりにした。分子合成は、高度に訓練された労働力（化学者）が分子集合プロセスを作り、実行することに依存してきた。1960年代、Merrifieldは有機化学における最初の自動化システムを報告した。C末端を樹脂に付着させ、N末端を保護基でマスクすることによる固相ペプチド合成である。自動化セットアップは、関連する試薬と溶媒をポンプで送り込み、樹脂と混合し、脱保護、アシル化、分離、精製を達成するために正しい順序でそれらを除去する。

ほとんどの場合、有機合成は非常に時間と労力のかかるプロセスであり、別々の研究室や施設での技術の違いにより、得られる結果もまちまちである。このEmerging TopicでFangたちは、AI主導の研究、AI支援による合成計画、実際の合成プロセスのAI統合ロボットによる自動化など、最近のいくつかのブレークスルーに注目している。自動合成経路の設計と実装における課題も紹介されている。

ブレークスルー

多くの医薬品は多様な化学構造を持つ低分子であるため、カスタマイズされた手順が必要であり、これには資金と高度に訓練された労働力の両方が消費される。Burkeは、反復的炭素2Dおよび3Dコバルト触媒（C-Csp2、C-Csp3）アセンブリー戦略を開発し、14種の多様な低分子を合成するプロセスを自動化した。テトラメチルN-メチルイミノ二酢酸（TIDA）の使用は、C-Csp3結合形成をサポートした。この合成マシンと5000以上の市販ビルディングブロックを組み合わせれば、数多くの低分子の合成をサポートできるだろう。

フローベースの合成プラットフォームは、反応温度、反応時間、組成を正確に制御することができ、自動合成において大きな役割を果たすことができる。例えば、LiとPenteluteらによって 発明された高速フロー装置Tiny Tidesは、細胞透過性ペプチドと結合したペプチド核酸を効率的に生産することができた[1]。Moらは 2020年、自動化マイクロ流体単一液滴スクリーニング・分析プラットフォームでのハイスループット実験により、新規電気有機プロセスの発見を加速させた[2]。2022年には、Wangらが 電極触媒試験プラットフォームを設計した：このプラットフォームは、109の銅ベースのバイメタル触媒について、55時間で942の効果的なテストを実施した[3]。

Gilmoreらは、中央のコアの周囲に複数の連続フローモジュールを配置することで、直線的な合成プロセスと収束的な合成プロセスの両方を安定かつ再現性よく提供できる自動多段階合成装置を開発した[4]。あるモジュールから別のモジュールへの切り替えは、手動で設定する必要はなかった。この装置には、核磁気共鳴（NMR）と赤外（IR）分光法によるインライン・モニタリングも含まれており、モニタリングによって反応後の分析とフィードバックが容易になった。彼らは、抗てんかん薬ルフィナミドの誘導体のライブラリーを合成することで、ラジアルフロー構成の柔軟性を実証した。

Moのグループは、2022年にインライン薄層クロマトグラフィー（TLC）による極性推定値を収集する自動化プラットフォームについて説明した[5]。訓練されたAIプラットフォームは、複数の化合物の分離確率を推定し、精製条件の提案を支援することができる。

人間の化学者からの入力の必要性を最小限にするために、Croninのグループ（2019年）は、個々のステップに方法論的な指示を提供し、自然言語処理（NLP）アルゴリズムを使用してベンチスケールの技術とプラットフォームの自動化を統合するChemputerを開発した[6]。Chemputerシステムは、出版物から合成手順を抽出し、合成計画を手順に使用される化学記述言語に変換し、指示を自動化プラットフォームの操作のためのコマンドに変換し、化学合成を指示することができた。人間の介入なしに、Chemputerは、手動の合成・精製手順で達成されたものよりも高い収率と純度で、3つの高品質の医薬品を組み立てた。 有機化学合成の自動化における画期的な成果は、Coleyらによって 達成された[7]。彼らのコンピュータ支援化学合成プログラムでは、何百万もの公表された化学反応とin silicoシミュレーションに基づいて合成計画を立て、最大限の成功を収めた。AI合成プログラムは、ロボットアームを自動的に再構成して合成を実行するモジュラー連続フロー・プラットフォームを指示した。その威力は、いくつかのアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤や非ステロイド性抗炎症薬など、15の化合物の合成を計画し、合成することで実証された。

GrzybowskiとBurkeらは 、提案された自動合成プロトコルで一般的な反応条件を探索するための反復機械学習システムについて述べた[8]。シンプルな閉ループワークフローは、機械学習されたデータガイドマトリックスを活用し、その後の反応の優先順位付けと選択性をテストし、ロボット実験を用いて精度、スループット、再現性を向上させた。実験と機械学習によるワークフローは、ヘテロ（アリール）鈴木-宮浦カップリング反応の反応条件を特定し、多次元化学最適化の困難さに対する有用性を確認した。

Cooperのグループは、8日間に渡って688の反応を自律的に実行し、10の変数を徹底的に実験的にテストした初のAI統合型移動ロボットについて述べた[9]。しかし、このロボットは、既存の化学知識を取り込むソフトウェア能力も、新しい科学的仮説を生み出すための機械学習能力も持っていなかった。

Jiangのグループ（2022年）は、AI-Chemistと呼ばれるAIプラットフォームを発表した。AI-Chemistは、合成計画の提案とランク付け、合成ステップの実行、複数の反応とステップを通じた合成プロセスのモニタリングとデータ収集、機械学習といった重要なステップを実行できる（図1）[10]。

課題と展望

有機合成のための自動的かつ自律的なAI駆動プラットフォームにおいて、多くの進歩が成し遂げられた。しかし、以下の課題に取り組むことで、普及が早まるだろう。

試薬貯蔵モジュール、反応準備モジュール、多数の反応器モジュール、反応モニタリング用統合分析装置、精製システム、化合物管理システム、モニタリング・ユニット、コンソールを含む自動合成プラットフォームのシームレスな統合。ほとんどの研究室ではスペースが限られているため、機器とプラットフォームの大きさは、理想的にはヒュームフード以下である。コンピューター支援またはAI主導の合成計画のアルゴリズムは、コンピューター支援化学合成（CASP）プラットフォームおよびモニタリング装置とシームレスに統合されるべきである。

物理的なプラットフォームとソフトウエアは、将来的な使用のために容易にカスタマイズや再構成が可能であるべきである。

多くの研究室は、同じようなコストの自動化ユニットではなく、実際の化学者を雇うだろうから、フルユニットは合理的（低価格）であるべきである。

自動化プラットフォームとソフトウェアは、ユーザーフレンドリーである必要がある：合成計画/ランキングのセットアップと最適化、合成プロセスの選択と実行がわかりやすい。化学者の入力とデータの検索に普遍的な化学プログラム言語を使用することは、人間の化学者にとっての利点を最大化するのに役立つ。

有機化学合成の自動化の利用が拡大すれば、有機化学者は最適化の際によく使われる反復実験から解放される。有機化学者は、「何を合成すべきか？
実際の合成の仕組みよりも、「なぜ合成するのか？

まとめ

複数のグループがAI主導の有機化学合成を進めており、機械学習を組み合わせて、有望な新規合成経路を自動的に提案し、実験的にテストしている。自動化された合成は、より高い収率を確実に向上させ、化学者を定型的な手作業から解放し、創造的な作業に集中させることができる。