逆合成分析における鍵となる戦略とアプローチ
はじめに
逆合成解析は合成経路の設計を支えるものであり、化学者は複雑な分子から、より単純で入手しやすい出発物質へと遡ることができる。このプロセスを洗練させるために、基礎的な論理ベースの手法から洗練されたAI主導の手法まで、時代とともに多様な戦略が登場してきた。この記事では、逆合成における主なアプローチを概説し、SYNTHIA®プラットフォームのような最新のツールが、合成計画を合理化するために、これらの戦略をどのように統合しているかを探ります。
古典的な切断戦略
概要
E.J.コーリーによって初めて正式に考案された切断アプローチは、従来の逆合成を支えている。化学者はこの戦略を使って、より単純な前駆体が得られる標的分子の戦略的結合を特定する。これらの "切断 "は既知の反応タイプや官能基の相互変換によって導かれる。
特徴
主要な戦術には、変換に適した官能基を見つけること、対称的なモチーフを認識すること、理想化されたシントンを提案することなどが含まれる。Synthonベースの推論は、構造断片を市販の合成同等物に変換する。このプロセスは化学的論理と創造的思考に基づいている。
意義
ソフトウェアによる逆合成プランニングの自動化が進んでいる現在でも、古典的アプローチは依然として基礎的なものである。官能基操作と戦略的結合切断の論理は、手作業とアルゴリズムによる戦略の両方を導き続けている。例えばSYNTHIA®は、反応規則アプリケーションにおいてこの推論を模倣し、伝統的な論理とデジタルツールの間の橋渡しを維持している。
ルールベースとエキスパートシステムのアプローチ
概要
計算機の出現により、化学者は遡及合成知識をエキスパート・システムにエンコードし始めた。これらのルールベースのプラットフォームは、ターゲット分子を分解するためにキュレーションされた反応テンプレートを適用し、確立された変換に基づいて逆合成を自動化する。
特徴
ルールベースの合成計画決定論的に動作するシステムを使用し、透明性と再現性を確保する。提案される各変換は、既知の反応タイプに対応する。スコアリング・アルゴリズムは、より少ないステップ、より高い収率、より高い持続性を持つルートを優先します。SYNTHIA®は、何千もの専門家が定義した反応から構築された広範なルールデータベースを採用しています。
意義
このアプローチは、コンピュータ支援合成計画の最初の波をもたらした。ルート発見を加速し、無名だが有効な変換をより利用しやすくした。ルールベースのシステムの構造化された性質は、専門家の知識と機械学習による予測を融合させたハイブリッド・プラットフォームの強固な基盤を形成する。
AIと機械学習によるアプローチ
概要
最新の逆合成ツールは、AIと機械学習を活用して合成経路を予測するようになってきている。これらのモデルは、膨大な反応データセットを分析して分子がどのように変化するかを学習し、ターゲット化合物の前駆体構造を提案できるようにする。
特徴
AI駆動型逆合成通常、与えられた分子に対して可能性のある前駆体を提案するシングルステップモデルと、それらを連鎖させて完全な合成経路にするマルチステッププランナーの2つの部分から構成される。技術としては、テンプレートベースの予測、ニューラルネットワーク分類、グラフベースの学習などがある。A*やモンテカルロ木探索のような探索戦略は、複雑な合成空間をナビゲートする。
意義
これらのデータ駆動型手法は、専門家が定義したルールを超える新規ルートを特定することで、逆合成の範囲を拡大する。しかし、モデルの予測は化学的妥当性を検証する必要があるため、SYNTHIA®のようなプラットフォームは、MLベースの提案とルールベースの検証を組み合わせ、合成の現実性を保証します。
線形戦略と収束戦略
線形逆合成
線形戦略は、ステップ・バイ・ステップで進み、分子を単一のシーケンスで分解する。簡単な反面、合成経路が長くなり、ステップを重ねるごとに収量ロスが蓄積します。
収束的逆合成
収束合成では、複数の断片を別々に調製し、それらを配列の後半で組み立てる。これにより、最長の直線経路が短縮され、全体的な収率が向上することが多い。逆合成では、重要な中間体や分岐切断を特定する必要がある。
影響と傾向
医薬品合成のデータは、収束戦略が現代の実践を支配していることを示している。計画ツールは現在、共有中間体の検出とマルチターゲット最適化をサポートしています。SYNTHIA®はこのような機能を組み込んでおり、化学者は収束的な機会を計算で利用することができます。
グリーンおよびバイオ触媒戦略による逆合成
概要
持続可能な合成の重要性はますます高まっています。現在、逆合成の計画には、環境と安全性への配慮が含まれ、グリーンケミストリーの原則と、可能な場合には生体触媒による代替法を統合しています。
特徴
グリーンな逆合成は、より少ないステップ、廃棄物の削減、より安全な試薬によるルートを優先する。酵素がより過酷な化学的手法に取って代わる生体触媒作用が、人気を集めている。先進的なプラットフォームは、反応に持続可能性の指標を注釈したり、生体触媒オプションにフラグを立てたりする。アトムエコノミーや保護基を避けるためのルート設計もCASPツールの強みである。
意義
このシフトは、合成計画を環境スチュワードシップに合わせるものである。SYNTHIA®の グリーン・バイ・デザインAPIは、より環境に優しい選択肢を提示するSYNTHIA® の機能に反映されており、化学者は実現可能性だけでなく、持続可能性についても最適化することができます。
逆合成計画における人間とAIの相乗効果
概要
今日、最も効果的な逆合成プランニングは、人間とAIのコラボレーションから生まれます。このメタ戦略は、人間の直感と文脈理解、AIの徹底的な検索とデータ処理という、それぞれのユニークな強みを活用する。
特徴
化学者がソフトウェアが生成するルートを導き、改良することで、アルゴリズムによる幅の広さと経験的な深さを組み合わせる。SYNTHIA®のようなプラットフォームは、ユーザーが制約条件を入力し、望ましくないステップを拒否し、代替ルートを要求することを可能にし、反復的な共同設計を促進する。
意義
この相乗効果は、創造性、効率、実用性を最大化します。化学者が複雑な問題をより速く、より確信を持って解決することを可能にし、再合成が科学であると同時に芸術であり続けることを保証する。
結論
逆合成分析は、鉛筆と紙を使った手作業の演習から、AIを活用したダイナミックなワークフローへと進化した。古典的な切断、エキスパートシステム、機械学習、収束計画、グリーン合成の各戦略は、現代のルート設計に価値をもたらす。これらを組み合わせることで、合成の課題に取り組むための包括的なツールキットが形成されます。SYNTHIA®はこの統合を体現し、化学者にインテリジェントで応答性が高く、持続可能な逆合成探索のためのプラットフォームを提供します。あらゆる戦略を取り入れることで、研究者は、より速く、より正確に、そして環境に配慮した計画を立てることができ、合成化学を次の時代へと推し進めることができます。
参考文献
- ミリポア・シグマ医薬品探索における主要課題の克服.Lab Manager.(2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
- Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. A retrosynthetic analysis algorithm implementation.J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
- Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. AIによる化学科学の加速, Digital Discovery, 3(1).(2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F
