インシリコ創薬における合成可能ヒットの優先順位付けのためのAI搭載逆合成解析ソフトウェア
合成可能性の課題
現代の医薬品探索は、コンピュータ画面上で始まることが多くなっている。バーチャル・スクリーニングやジェネレーティブ・デザイン・プラットフォームは、生物学的活性が予測される何千もの候補分子を提案することができる。しかし、1つの重大な障壁が残っている。それは、すべてのバーチャルヒット化合物が実験室で合成できるわけではないということである。歴史的に、医薬品化学者は、ある構造が「実現可能そう」かどうかを判断するのに、専門家の直感に頼っていた。専門家の判断は貴重ではあるが、このアプローチは本質的に主観的で一貫性がなく、時間がかかる。その結果、多くの計算で設計された分子を物理的化合物に変換できないという、コストのかかるボトルネックが生じる。
AIを搭載した逆合成解析ソフトウェアは、この課題に直接対処する。実現可能な経路についてケミカルスペースを迅速に分析することで、これらのツールは、どの候補が本当に合成可能であるかを強調する。この機能により、計算上の創造性が化学的現実に基づいていることが保証され、創薬プログラムは実際に製造、試験、開発が可能な分子に投資することができる。
AIの逆合成の仕組み
逆合成（標的分子から出発物質まで遡って推論するプロセス）は、長い間有機化学の中心となってきた。SYNTHIA®のようなAI駆動の逆合成プラットフォームは、数十年にわたる開発の上に構築され、膨大な化学知識の蓄積を計算形式に組み込んでいる。SYNTHIA®は、既知の反応と専門家のインプットから導き出された反応ルールのキュレーションセットと公開文献を適用し、与えられたターゲットに対して、何千もの可能な合成経路を逆探索します。
続きを読む-逆合成：定義、アプリケーション、例
例えばSYNTHIAは、博士課程の化学者によって開発された11万以上のハンドコード化された変換を利用しています。このアルゴリズムは、系統的にルートを生成し、フィルターにかけ、ランク付けする。非効率的、非現実的、非選択的な変換は刈り込まれ、容易に入手できる出発物質や効率的な反応を活用するルートが優先される。その結果、経験豊富な化学者のように "考える "AIが誕生します。AIは複数のオプションを提案し、その実行可能性を評価し、ステップ数、複雑さ、実用性によってランク付けすることができます。
合成可能なヒットの優先順位付け
AIレトロシンセシスの最も強力な応用の一つは、合成可能性をヒット評価に直接組み込むことである。予測される生物学的活性のみによって分子をランク付けする代わりに、探索チームは同時に合成の容易さについても評価することができる。エキゾチックな試薬、危険なステップ、長い合成シーケンスを必要とする分子は早期に優先順位を下げることができ、化学者はより現実的な候補に集中することができる。
このアプローチは、すでに測定可能な効果を実証している。韓国を拠点とする医薬品探索会社Standigm社では、SYNTHIAの逆合成ツールを統合することで、医薬品化学者のスループットが約30%向上しました。問題のある設計が自動的にフィルターで除外されるため、研究者は同じ時間で大幅に多くの分子をレビューできるようになりました。さらに、AIガイダンスが導入されると、合成可能性が最も低いと判断された分子の割合が16％減少した。これらの成果は、AIによる逆合成が評価を効率化するだけでなく、生成モデルによって提案される分子の質をも向上させることを示唆している。
実際的には、合成可能性に優先順位をつけることは、創薬パイプラインが強力な生物学的根拠と現実的な合成可能性の両方を持つ化合物を進めることができることを意味し、バーチャルスクリーニングから具体的なリード候補への移行を加速する。
医薬品研究開発における主な利点
逆合成解析ソフトウェアを創薬ワークフローに組み込むことで、以下のような戦略的メリットが得られます：
- デザイン・メイク・テストサイクルの効率化：AIは、合成段階で行き詰まるような分子に対する無駄な労力を削減し、サイクルタイムを短縮する。
- 経験の浅い化学者へのガイダンス：合成の実現可能性に関するフィードバックを即座に提供することで、逆合成ツールは、若手科学者や専門外の分野の研究者のセーフティネットとして機能する。
- 最適な経路の特定：最新のAIプランナーは、単に経路の有無を確認するだけではない。最短、安全、高収率など、最も有利な経路を強調表示し、チームが最も有望な化学に集中できるよう支援する。
- ヒットの迅速なトリアージ：化学者は、手作業で何週間もかけてルートを探索するよりも、分子が現実的かどうかを即座に確認できるため、より迅速な反復が可能になる。
その結果、合成可能な化合物のみを探索するパイプラインが構築される。これにより、プロジェクトのタイムラインが短縮され、後期段階での失敗のリスクが軽減される。
機能スポットライトSynthiaのアプローチ
SYNTHIA®逆合成解析ソフトウェアは、AIがin silico探索に不可欠なトリアージツールになることを示しています。20年以上にわたる開発の中で、SYNTHIAは反応規則ライブラリと、コスト、安全性、ステップ数、試薬の入手可能性を考慮したヒューリスティックを組み合わせました。どのような新規ターゲットに対しても、何十もの実行可能なルートを提案し、カスタマイズ可能な基準でランク付けすることができます。
化学者は、プロジェクト特有のニーズを反映させるために、アルゴリズムを微調整することができる。例えば、有毒な試薬を避ける、配列を6ステップ以下に制限する、社内のビルディングブロックを優先する、といった指示だ。このような柔軟性は、"合成可能 "が固定された定義ではなく、各プログラムのリソース、安全基準、戦略に合わせて調整されたものであることを意味する。
SYNTHIAの製品マネージャーであるエワ・ガジェフスカ博士が説明するように、このソフトウェアは「確立された解決策と革新的な解決策の両方を検討し、効果のない選択肢をフィルターにかけ、最も有望な経路に焦点を当てる」。そうすることで、化学者は手作業による経路探索に費やす時間を減らし、優れた分子の設計や実験結果の分析により多くの時間を費やすことができる。
AIを活用した逆合成 - まとめ
バーチャル・スクリーニングとAIによる分子生成は、化学的創造性のフロンティアを広げた。しかし、合成への明確な道筋がなければ、最もエレガントな設計であっても単なるアイデアに過ぎない。AIを活用した逆合成は、探索パイプラインが実用化学に根ざしたものであることを保証する。SYNTHIA®のような逆合成解析ソフトウェアは、合成可能なヒット化合物に優先順位をつけることで、計算デザインから実験室での現実的な合成までの道のりを加速し、製薬チームが有望かつ実現可能な化合物を開発できるようにします。
参考文献
- EMDグループSYNTHIA® 逆合成解析ソフトウェアで創薬期間を短縮.
- Nature.重要な瞬間：日常的な医薬品探索におけるレトロシンセシスの応用。
