クローズドループ・サイクルにおける自動合成のためのエラーリカバリー・プレイブック
エラーリカバリーの必要性
高度な合成計画と自動化をもってしても、化学合成は依然として実験科学であり、予期せぬ結果は避けられない。閉ループサイクル（設計→合成→分析→再設計）では、どの段階でもエラーが起こりうる。反応が失敗するかもしれないし、ポンプが詰まるかもしれないし、センサーがノイズの多いデータを出すかもしれないし、中間体が分解するかもしれない。人間の直感が存在しない場合、自律システムはあらかじめ定義された戦略、つまり「エラーリカバリープレイブック」に頼って検知し、対応しなければならない。これらのプレイブックは、自動化されたプラットフォームの適応性を維持する不測の事態のフレームワークとして機能し、独自に回復するか、明確な診断で問題をエスカレーションすることを保証する。
自動合成におけるエラーの種類
自動化学では、いくつかの失敗のカテゴリーが一般的である。
- 合成の失敗：合成の失敗：副反応が競合したり、変換が不十分だったり、中間体が不安定だっ たりして、計画したステップで目的の製品が得られない。これが経路の初期に起こると、下流のステップは無関係になる。
- 分析エラーまたは検出エラー：LC/MSのような製品では、生成物の同定を誤ったり、低存在量の化学種を見逃したりして、偽陰性や偽陽性を引き起こすことがある。
- マテリアルハンドリングの問題：ハイスループットやフローセットアップでは、流路の詰まり、バルブの不具合、試薬カートリッジの空、予期せぬ沈殿物などの問題が頻繁に発生する。
- 反応条件の逸脱：
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それぞれの失敗のタイプに合わせた対応が要求される。例えば、主要製品が欠落した場合、プレイブックはシステムに一時停止を指示し、代替経路のために逆合成プランナーを起動させ、リセットすることができる。このように、逆合成解析ソフトウェアは、最初の試みが失敗したときに代替の合成解を提供し、復旧の味方になる。
適応反応戦略
自律型プラットフォームは、適応型モニタリングをますます取り入れるようになっている。UV、クロマトグラフィー、分光学などのインライン分析は、反応が予想される挙動から外れたときにシグナルを送ることができる。やみくもに反応を進める代わりに、システムはスマートな再試行ループを起動させることができる。いくつかのプラットフォームでは、小型の実験計画法ルーチンを使って、実行可能な結果が得られるまで近くの条件を探索する。
再試行が失敗した場合、より抜本的な対策が必要となる。プレイブックは、AIプランナーに代替変換を提案するか、失敗したステップを完全にバイパスするよう指示することができる。最近の展望で述べたように、合成経路をリアルタイムで修正する能力は、完全自律型プラットフォームを静的自動ワークフローから区別する。
ハードウェアエラーの回復
ハードウェア関連の故障については、エンジニアリングによる解決策が主流である。フローシステムでは、圧力スパイクや流量低下によって詰まりが検出されることがある。典型的な回復ステップには、自動化されたフラッシング・ルーチン、バックアップ・チャンネルへの切り替え、混合物のクエンチ・モジュールへの転換などがある。バッチベースのロボットシステムは、リセットが容易であることが多い：バイアルが故障した場合、ロボットはそれを廃棄し、新しい容器でステップを繰り返すことができる。使い捨てのカートリッジやマイクロウェルプレートは、不具合を局所化することで堅牢性を高める。
いくつかの市販のプラットフォームは、失敗を隔離するように設計された密封バイアルやカートリッジを採用している。例えば、マイクロ波アシストシステムは、実験の残りが中断されずに継続されている間、割れたり、欠陥のあるバイアルを隔離することができます。このような隔離は、局所的な問題が実験キャンペーン全体を頓挫させることを防ぎます。
エラーリカバリープレイブックの作成
エラーリカバリープレイブックは通常、自動化ソフトウェアにコード化されたデシジョンツリーの形をとる。簡略化された項目は次のようなものである：ステップ2の後に製品が検出されなければ、反応時間を50％増やし、再試行する。それでも製品が検出されない場合は、代替ステップ2のために逆合成AIを呼び出す。別の例反応器圧力が閾値を超えた場合、ポンプを停止し、洗浄ルーチンを起動する。洗浄に失敗したら、中止してオペレーターに警告する。
時間の経過とともに、これらのルールセットは経験を通じて拡張することができる。システムがより多くのサイクルを実行するにつれて、プレイブックは新しい不測の事態で補強され、あるいは機械学習によって自動的に学習されることもある。長期的な目標は、人間の化学者がそうであるように、失敗から学びながら回復戦略を洗練させていく、自己改善型のプラットフォームである。自動化が進む傾向にあるとはいえ、現在のところ、SYNTHIAと自動合成プラットフォームとの間には、直接的な技術的統合がないことに注意することが重要である。ユーザーが逆合成計画を再評価し、それをコンピューターに戻す必要があるため、人間の専門知識が不可欠であることに変わりはない。
人間の監督とハンドオフ
自動化が進む一方で、人間の監視は依然として重要なセーフティネットである。実際には、度重なる失敗や予期せぬ異常は、しばしばオペレーターにエスカレーションされる。プレイブックには、いつ停止し、人間が介入するよう警告を発するかの閾値が含まれている場合がある。しかし、将来的には、システムは、人間の研究者が文献を参照するように、文献データベースや過去の実験データから解決策を提案し、より独立したトラブルシューティングを行うように進化するかもしれない。
エラーリカバリーに関する最後の考察
エラーリカバリープレイブックは、クローズドループオートメーションを回復力のあるものにするために不可欠である。故障モードを予測し、適応戦略を組み込むことによって、自動合成プラットフォームは、条件が逸脱した場合でも実験をスムーズに実行し続けることができる。これらのプレイブックがよりリッチになり、より適応的になるにつれて、クローズドループ・ラボは、機械が化学を実行するだけでなく、トラブルシューティング、回復、そして時間とともに改善する、完全な自律性に近づいていくだろう。
参考文献
- Gao W, Raghavan P, Coley CW.データ駆動型有機合成のための自律型プラットフォーム。Nat Commun.doi: 10.1038/s41467-022-28736-4.pmid: 35228543; pmcid: pmc8885738.
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