역합성 분석의 주요 전략 및 접근 방식
소개
역합성 분석은 합성 경로 설계의 기초가 되는 것으로, 화학자들이 복잡한 분자에서 더 간단하고 접근하기 쉬운 시작 물질로 거꾸로 작업할 수 있게 해줍니다. 시간이 지남에 따라 기본적인 논리 기반 기법부터 정교한 AI 기반 방법에 이르기까지 이 프로세스를 개선하기 위한 다양한 전략이 등장했습니다. 이 문서에서는 역합성의 주요 접근 방식을 간략히 설명하고, SYNTHIA® 플랫폼과 같은 최신 도구가 이러한 전략을 통합하여 합성 계획을 간소화하는 방법을 살펴봅니다.
클래식 단절 전략
개요
E.J. Corey가 처음 공식화한 분리 접근법은 전통적인 역합성을 뒷받침합니다. 화학자들은 이 전략을 사용해 표적 분자에서 더 간단한 전구체를 생성하는 전략적 결합을 식별합니다. 이러한 '연결 끊기'는 알려진 반응 유형과 작용기 상호 변환에 의해 안내됩니다.
특성
핵심 전략에는 변형이 가능한 작용기를 발견하고, 대칭 모티프를 인식하고, 이상적인 신톤을 제안하는 것이 포함됩니다. 신톤 기반 추론은 구조적 단편을 상업적으로 이용 가능한 합성 등가물로 변환합니다. 이 과정은 화학적 논리와 창의적 사고에 기반을 두고 있습니다.
중요성
소프트웨어가 점점 더 역합성 계획을 자동화하는 추세에도 불구하고 고전적 접근 방식은 여전히 기본으로 남아 있습니다. 작용기 조작과 전략적 결합 해제의 논리는 수동 및 알고리즘 전략 모두를 계속 안내합니다. 예를 들어 SYNTHIA®는 반응 규칙 애플리케이션에서 이러한 추론을 모방하여 기존 로직과 디지털 도구 사이의 다리를 유지합니다.
규칙 기반 및 전문가 시스템 접근 방식
개요
계산의 출현과 함께 화학자들은 역합성 지식을 전문가 시스템에 인코딩하기 시작했습니다. 이러한 규칙 기반 플랫폼은 선별된 반응 템플릿을 적용하여 표적 분자를 분해하고 확립된 변환을 기반으로 역합성을 자동화합니다.
특징
규칙 기반 합성 계획 결정론적으로 작동하는 시스템을 사용하여 투명성과 재현성을 보장합니다. 제안된 각 변환은 알려진 반응 유형에 해당합니다. 점수 알고리즘은 단계가 적고 수율이 높거나 지속 가능성이 높은 경로에 우선순위를 부여할 수 있습니다. SYNTHIA®는 전문가가 정의한 수천 개의 반응으로 구축된 광범위한 규칙 데이터베이스를 사용합니다.
중요성
이 접근 방식은 컴퓨터 지원 합성 계획의 첫 번째 물결을 가져왔습니다. 경로 검색을 가속화하고 모호하지만 유효한 변환에 더 쉽게 접근할 수 있게 되었습니다. 규칙 기반 시스템의 구조화된 특성은 전문가 지식과 머신러닝 예측을 결합하는 하이브리드 플랫폼을 위한 강력한 기반을 형성합니다.
AI 및 머신러닝 기반 접근 방식
개요
최신 재합성 도구는 합성 경로를 예측하기 위해 점점 더 AI와 머신 러닝을 활용하고 있습니다. 이러한 모델은 방대한 반응 데이터 세트를 분석하여 분자가 어떻게 변형되는지 학습하여 목표 화합물의 전구체 구조를 제안할 수 있습니다.
특징
AI 기반 재합성 은 일반적으로 주어진 분자에 대해 가능한 전구체를 제안하는 단일 단계 모델과 이를 완전한 합성 경로로 연결하는 다단계 플래너의 두 부분으로 구성됩니다. 템플릿 기반 예측, 신경망 분류기, 그래프 기반 학습 등의 기법이 사용됩니다. A* 또는 몬테카를로 트리 검색과 같은 검색 전략은 복잡한 합성 공간을 탐색합니다.
중요성
이러한 데이터 기반 방법은 전문가가 정의한 규칙을 넘어 새로운 경로를 식별함으로써 역합성의 범위를 확장합니다. 그러나 모델 예측은 화학적 타당성을 검증해야 하므로 SYNTHIA®와 같은 플랫폼은 ML 기반 제안과 규칙 기반 검증을 결합하여 합성의 현실성을 보장합니다.
선형 전략 대 수렴 전략
선형 재합성
선형 전략은 단계별로 진행하여 단일 시퀀스로 분자를 분해합니다. 간단하지만, 단계를 추가할 때마다 수율 손실이 누적되는 긴 합성 경로로 이어질 수 있습니다.
수렴적 역합성
수렴 합성은 여러 조각을 개별적으로 준비하여 시퀀스 후반부에 조립하는 방식입니다. 이렇게 하면 가장 긴 선형 경로가 줄어들고 전체 수율이 향상되는 경우가 많습니다. 역합성에서는 핵심 중간체를 식별하고 분기 연결부를 찾아내야 합니다.
영향 및 동향
제약 합성의 데이터는 융합적 전략이 현대의 관행을 지배하고 있음을 보여줍니다. 이제 계획 도구는 공유 중간체 감지 및 다중 타겟 최적화를 지원합니다. SYNTHIA®는 이러한 기능을 통합하여 화학자가 융합적 기회를 계산적으로 활용할 수 있도록 지원합니다.
친환경 및 생촉매 전략을 통한 재합성
개요
지속 가능한 합성은 점점 더 중요해지고 있습니다. 이제 재합성 계획에는 환경 및 안전 고려 사항이 포함되며, 가능한 경우 친환경 화학 원리와 생촉매 대안을 통합합니다.
특징
친환경 재합성은 단계가 적고, 폐기물이 적으며, 안전한 시약을 사용하는 경로를 우선시합니다. 효소가 더 가혹한 화학적 방법을 대체하는 생촉매가 주목받고 있습니다. 고급 플랫폼은 지속 가능성 메트릭으로 반응에 주석을 달거나 생촉매 옵션을 표시합니다. 원자 경제를 위한 경로를 설계하고 보호 그룹을 피하는 것도 CASP 도구의 강점입니다.
중요성
이러한 변화는 합성 계획을 환경 관리와 연계합니다. SYNTHIA®의친환경 설계 API에 대한 강조점 는 친환경 옵션을 표면화하여 화학자가 실현 가능성뿐 아니라 지속 가능성까지 최적화할 수 있도록 지원하는 SYNTHIA®의역량에 반영되어 있습니다.
역합성 계획에서 인간과 AI의 시너지 효과
개요
오늘날 가장 효과적인 역합성 계획은 인간과 AI의 협업에서 비롯됩니다. 이 메타 전략은 인간의 직관력과 문맥 이해, AI의 철저한 검색 및 데이터 처리라는 각자의 고유한 강점을 활용합니다.
특징
화학자들은 알고리즘의 폭과 경험적 깊이를 결합하여 소프트웨어로 생성된 경로를 안내하고 구체화합니다. SYNTHIA®와 같은 플랫폼을 통해 사용자는 제약 조건을 입력하고, 원치 않는 단계를 거부하고, 대체 경로를 요청하여 반복적인 공동 설계를 촉진할 수 있습니다.
중요성
이러한 시너지 효과는 창의성, 효율성, 실용성을 극대화합니다. 이를 통해 화학자들은 복잡한 문제를 더 빠르고 자신 있게 해결할 수 있으며, 재합성을 과학이자 예술로 유지할 수 있습니다.
결론
역합성 분석 은 연필과 종이를 이용한 수동 연습에서 동적인 AI 증강 워크플로로 발전했습니다. 고전적 단절, 전문가 시스템, 머신 러닝, 수렴 계획, 녹색 합성 등 각 전략은 최신 경로 설계에 가치를 더합니다. 이들은 함께 합성 과제를 해결하기 위한 종합적인 툴킷을 구성합니다. SYNTHIA®는 이러한 통합의 모범 사례로, 화학자에게 역합성 탐사를 위한 지능적이고 반응성이 뛰어나며 지속 가능한 플랫폼을 제공합니다. 모든 전략을 수용함으로써 연구자들은 더 빠르고 정밀하며 환경을 고려한 계획을 수립하여 합성 화학을 다음 시대로 이끌 수 있습니다.
참고 자료
- 밀리포어 시그마. 약물 발견의 주요 과제 극복. Lab Manager. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
- 왓슨, I.A., 왕, J. & 니콜라우, C.A. 재합성 분석 알고리즘 구현. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
- Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. 외. AI를 통한 화학 과학 가속화, 디지털 디스커버리, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F
