인실리코 약물 발견에서 합성 가능한 타깃의 우선순위를 정하기 위한 AI 기반 역합성 소프트웨어
합성 가능성 도전
현대의 약물 발견은 점점 더 컴퓨터 화면에서 시작되고 있습니다. 가상 스크리닝 및 생성 설계 플랫폼은 예측된 생물학적 활성을 가진 수천 개의 후보 분자를 제안할 수 있습니다. 하지만 모든 가상 화합물을 실험실에서 합성할 수 있는 것은 아니라는 한 가지 중요한 장벽이 남아 있습니다. 역사적으로 의약 화학자들은 구조가 실현 가능한지 여부를 판단하기 위해 전문적인 직관에 의존해 왔습니다. 전문가의 판단은 가치가 있지만, 이러한 접근 방식은 본질적으로 주관적이고 일관성이 없으며 시간이 많이 소요됩니다. 그 결과 컴퓨터로 설계된 많은 분자를 실제 화합물로 변환할 수 없어 비용이 많이 드는 병목 현상이 발생합니다.
AI 기반 역합성 소프트웨어는 이 문제를 직접 해결합니다. 이 도구는 실현 가능한 경로에 대한 분자 설계의 가상 공간을 빠르게 분석하여 어떤 후보가 실제로 합성이 가능한지 강조합니다. 이 기능은 계산적 창의성이 화학적 현실에 기반을 두도록 보장하여 발견 프로그램이 실제로 만들고 테스트하고 발전시킬 수 있는 분자에 투자할 수 있도록 합니다.
AI 재합성의 작동 원리
목표 분자에서 시작 물질로 거꾸로 추론하는 과정인 역합성은 오랫동안 유기 화학의 핵심이었습니다. SYNTHIA®와 같은 AI 기반 역합성 플랫폼은 수십 년에 걸친 개발을 바탕으로 방대한 양의 화학 지식을 계산 형식으로 내장하고 있습니다. 주어진 표적에 대해 이 소프트웨어는 알려진 반응과 전문가 입력에서 도출된 엄선된 반응 규칙 세트와 공개된 문헌을 비교하여 수천 개의 가능한 합성 경로를 역으로 탐색합니다.
자세히 알아보기 - 역합성: 정의, 적용 및 예시
예를 들어, SYNTHIA는 박사급 화학자들이 개발한 110,000개 이상의 수작업으로 코딩된 변환을 활용합니다. 이 알고리즘은 체계적으로 경로를 생성하고 필터링하며 순위를 매깁니다. 비효율적이거나 비현실적이거나 비선택적인 변환은 제거되고, 쉽게 구할 수 있는 시작 물질과 효율적인 반응을 활용하는 경로가 우선순위를 갖습니다. 그 결과 숙련된 화학자처럼 '생각하는' AI가 여러 옵션을 제안하고 실행 가능성을 평가하며 단계 수, 복잡성, 실용성에 따라 순위를 매길 수 있습니다.
합성 가능한 히트곡 우선순위 지정
AI 역합성의 가장 강력한 응용 분야 중 하나는 합성 가능성을 히트 평가에 직접 포함시키는 것입니다. 발견 팀은 예측된 생물학적 활성만으로 분자의 순위를 매기는 대신, 합성 용이성에 대한 점수를 동시에 매길 수 있습니다. 이국적인 시약, 위험한 단계 또는 긴 합성 서열이 필요한 분자는 조기에 우선순위를 낮출 수 있으므로 화학자들은 보다 현실적인 후보에 집중할 수 있습니다.
이 접근 방식은 이미 측정 가능한 효과를 입증했습니다. 한국에 본사를 둔 약물 발견 회사인 스탠다임은 SYNTHIA의 역합성 도구를 통합하여 의약 화학자의 처리량을 거의 30%까지 향상시켰습니다. 연구원들은 문제가 있는 설계가 자동으로 필터링되어 같은 시간에 훨씬 더 많은 분자를 검토할 수 있었습니다. 또한, AI 가이드가 도입된 후 합성 가능성이 가장 낮다고 판단되는 분자의 비율은 16% 감소했습니다. 이러한 이점은 AI 역합성이 평가를 간소화할 뿐만 아니라 생성 모델이 제안하는 분자의 품질도 개선한다는 것을 시사합니다.
실질적으로 합성 가능성을 우선시한다는 것은 약물 발견 파이프라인이 강력한 생물학적 근거와 현실적인 합성 접근성을 모두 갖춘 화합물을 발전시켜 가상 스크리닝에서 실질적인 리드 후보로 전환을 가속화할 수 있다는 것을 의미합니다.
제약 R&D를 위한 주요 이점
역합성 소프트웨어를 디스커버리 워크플로우에 포함하면 다음과 같은 몇 가지 전략적 이점을 얻을 수 있습니다:
- 설계-제조-테스트 주기의 효율성: AI는 합성 단계에서 중단될 수 있는 분자에 대한 낭비되는 노력을 줄여 사이클 시간을 단축합니다.
- 경험이 부족한 화학자를 위한 가이드: 합성 가능성에 대한 즉각적인 피드백을 제공하는 역합성 도구는 젊은 과학자나 핵심 전문 분야가 아닌 분야에서 일하는 과학자를 위한 안전망 역할을 합니다.
- 최적의 경로 식별: 최신 AI 플래너는 단순히 경로의 존재 여부를 확인하는 데 그치지 않습니다. 가장 유리한 경로(가장 짧고, 가장 안전하며, 가장 높은 수익률)를 강조하여 팀이 가장 유망한 화학 물질에 집중할 수 있도록 도와줍니다.
- 신속한 경로 분류: 화학자들은 몇 주 동안 수동으로 경로를 탐색하는 대신 분자가 현실적인지 즉시 확인할 수 있으므로 더 빠른 반복이 가능합니다.
누적 효과는 합성이 가능한 경로를 가진 화합물만 진행하는 발견 파이프라인을 구축하는 것입니다. 이를 통해 프로젝트 일정을 가속화하고 후기 단계의 실패 위험을 줄일 수 있습니다.
기능 스포트라이트: 신시아의 접근 방식
SYNTHIA® 역합성 소프트웨어는 AI가 인실리코 발견을 위한 필수적인 선별 도구가 될 수 있는 방법을 보여줍니다. 20년이 넘는 개발 기간 동안 SYNTHIA는 반응 규칙 라이브러리와 비용, 안전성, 단계 수, 시약 가용성을 고려하는 휴리스틱을 결합해 왔습니다. 새로운 표적에 대해 수십 개의 실행 가능한 경로를 제안하고 사용자 지정 가능한 기준에 따라 순위를 매길 수 있습니다.
화학자는 프로젝트별 요구 사항을 반영하여 알고리즘을 미세 조정할 수 있습니다. 예를 들어, 독성 시약을 피하거나, 시퀀스를 6단계 미만으로 제한하거나, 사내 빌딩 블록의 우선순위를 지정하도록 소프트웨어에 지시할 수 있습니다. 이러한 유연성은 '합성 가능'이 고정된 정의가 아니라 각 프로그램의 리소스, 안전 표준 및 전략에 맞춘 정의라는 것을 의미합니다.
SYNTHIA의 제품 관리자인 에와 가제스카 박사는 이 소프트웨어가 "기존 솔루션과 혁신적인 솔루션을 모두 검토하고 비효율적인 옵션을 필터링하여 가장 유망한 경로에 초점을 맞춘다"고 설명합니다. 이를 통해 화학자들은 수동 경로 탐색에 소요되는 시간을 줄이고 우수한 분자를 설계하거나 실험 결과를 분석하는 데 더 많은 시간을 할애할 수 있습니다.
AI 기반 재합성 - 결론적 생각
가상 스크리닝과 AI 기반 분자 생성은 화학적 창의성의 지평을 넓혔습니다. 하지만 합성에 대한 명확한 경로가 없다면 아무리 멋진 디자인도 아이디어에 불과합니다. AI 기반 재합성은 발견 파이프라인이 실용적인 화학에 뿌리를 두도록 보장합니다. 실현 가능한 화합물의 우선순위를 정함으로써 SYNTHIA®와 같은 역합성 소프트웨어는 계산 설계에서 실험실 현실로의 여정을 가속화하여 제약 팀이 유망성과 실현 가능성을 모두 갖춘 화합물을 개발할 수 있도록 지원합니다.
참고 자료
- EMD 그룹. SYNTHIA® 역합성 소프트웨어로 약물 발견에 소요되는 시간을 절약하세요.
- Nature. 중요한 순간: 일상적인 약물 발견에서의 역합성 응용.
