백서:
산업 폐기물에서 지속 가능한 의약품 및 농약 합성을 위한 컴퓨터 지원 설계
P. 르 포감, N. 파폰, M. A. 베니디르, V. 쿠르다보, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
화학자들은 산업 합성 경로에서 남은 화학리소스를 보다 효율적으로 사용하여 지속 가능성을 높이고 전구체 분자의 공급망 병목 현상을 극복하기 위해 노력하고 있습니다. 여기서 최첨단 컴퓨터 합성 기반 접근법은 대규모 산업 공정에서 발생하는 하나 이상의 일반적인 폐기물 제품을 기질 또는 전구체로 사용할 수 있는 상업적 관심의 합성 가능한 분자를 식별합니다. 합성 전략의 알고리즘 순위는 지속 가능한 화학의 메트릭을 통합합니다.
소개
최근 수십 년 동안 화학자들은 하나 이상의 폐기물 제품의 용도를 변경하여 대규모 산업 합성 공정의 지속 가능성을 개선하고자 노력해 왔습니다. 분석 화학의 컴퓨터 기반 합성 전략과 유사하게, 최근 컴퓨터 알고리즘은 제약 관련 제품의 새로운 합성 경로에서 기질 또는 전구체 역할을 할 수 있는 최종 산업 폐기물 목록을 작성하고 있습니다. 이 과정을 순환 화학 개념 또는 지속 가능한 화학이라고 합니다.
실리코 변환 모듈의 지속 가능성 특성 순위
작은 기질 세트에서도 수백만 개의 실현 가능한 화합물에 대한 합성 경로를 생성할 수 있습니다. 따라서 컴퓨터 기반 프로그램은 단순성과 지속 가능성에 따라 합성 전략의 순위를 매겨야 합니다. 인실리코 변환 모듈은 호환되지 않는 구조 모티브, 허용 가능한 기질, 제안 조건, 시약 및 일반적인 조건에 대한 정보를 포함하는 사내 컬렉션에서 10,000개 이상의 반응으로부터 학습합니다. 합성 경로를 개발하는 데 사용되는 추가 정보에는 권장 용매, 일반적인 온도 범위, 반응이 동시에 수행될 수 있는 능력, 재생 가능한 리소스, 시약용 시판 폐기물의 풍부함, 산업 화학 폐기물의 지리적 기원, 건강 또는 환경 기준에 따른 문제 용매의 회피가 포함됩니다. 그림 1은 산업 폐기물을 빌딩 블록 또는 기질로 재사용하고 화학적 지속 가능성을 높일 수 있는 합성 가능한 추정 제품 개발 시 고려되는 인공지능(AI) 프로그램과 관련 메타데이터에 대한 개요를 보여줍니다.
ICHO 및 SW 프로그램 내에서 휴리스틱 전문 화학 규칙(ICHO+, SW+)의 학습을 포함하면 합성 계획의 효율성이 약간만 향상되었습니다. SW 프로그램을 제품 적합 반응(SW2, SW2+)으로 제한하면 성능이 향상되었습니다. 그러나 ICHO+는 기질에 대한 추가 지식으로 인해 여전히 가장 높은 순위를 유지했습니다.
세 가지 유형의 프로그램의 성능은 실험적으로 확립된 반응과 상대적으로 진보된 합성 경로를 모두 포함하는 합성 경로 개발에 대해 평가되었습니다. 그림 2는 ICHO+, SW2+, SMALLER 프로그램에서 개발한 네 가지 복합 제품에 대한 합성 계획을 비교한 것입니다. BRD 7/9 억제제, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제 (+)-시노수틴, 천연 제품 세이마토폴리드 A, 프로스타글란딘 유사체 비마토프로스트 등 네 가지 제품에 대한 합성 계획에서 ICHO+가 가장 높은 순위를 차지했습니다.
예를 들어, 올케미 기반 플랫폼에는 합성 화합물의 분자 특성을 예측할 수 있는 AI 알고리즘도 포함되어 있습니다. 두 번째 예로, SYNTHIATM 역합성 소프트웨어는 목표 분자를 생산하기 위한 가장 비용 효율적이고 혁신적인 합성 경로를 효율적으로 탐색할 수 있습니다. 화학자는 필터 옵션과 아트 시각화를 사용하여 목표 화합물의 합성 경로를 최적화할 수 있습니다. SYNTHIATM을 사용하면 원하는 입체 이성질체를 포함하여 특정 반응, 시약 또는 분자 클래스를 방지하거나 촉진하기 위해 검색 매개변수를 사용자 지정할 수 있습니다. ISO/IEC 27001 정보 보안 인증을 통해 고객 데이터의 무결성과 기밀성을 보장하면서 상업적으로 이용 가능한 시작 물질 목록을 생성할 수 있습니다.
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AI 프로그램의 파워
르 포감과 동료들은 189개의 화학 폐기물에서 합성 가능한 제약 관련 제품 또는 농화학 물질을 식별하기 위해 Allchemy 기반 프로그램을 사용한 Wolos 등의논문[1]을 설명합니다. 알고리즘의 각 합성 세대는 합성된 제품을 초기 물질과 중간 세대에서 얻은 물질과 비교합니다(그림 1B). 목표는 효율적인 시간 내에 특정 폐기물에서 고부가가치 화합물을 합성하는 것이므로, 연구자들은 빌딩 블록으로 사용할 작은 화합물과 목표 합성 화합물과 구조적 유사성을 가진 분자를 보유함으로써 다음 분석/합성 생성에서 효율성을 향상시킬 수 있습니다.
AI로 생성된 네트워크는 일반적으로 목표 제품 또는 약물의 합성으로 이어질 수 있는 다양한 반응의 높은 조합 레퍼토리를 제공합니다(그림 1C). 운영자는 합리적인 계산 기간을 유지하기 위해 화합물 임계값을 100,000개 미만으로 설정해야 합니다. AI로 생성된 네트워크는 합성 공정의 안전성, 효율성, 비용, 지속 가능성에 직접적인 영향을 미치는 다양한 공정 변수에 대해 매 세대마다 쿼리됩니다.
메타 점수는 합성 경로의 속성을 취합하고, 1(가장 바람직함)에서 10(가장 바람직하지 않거나 가장 유해함)까지 최소 5개 범주에서 바람직하지 않은 속성에 대한 페널티도 반영하여 순위를 매깁니다(그림 1D). 건강 및 환경 친화적인 시약, 기질, 용매 및 빌딩 블록의 사용이 선호되므로 유해하거나 문제가 있는 시약 또는 용매를 사용하는 경우 벌금이 부과됩니다. 극한의 온도와 같은 까다로운 반응 조건이나 강렬한 외열 또는 내열 반응과 같은 실험적 어려움에 대해서는 벌금이 부과됩니다. 또한 더 많은 부산물과 폐기물을 생성하는 경우에도 벌금이 부과되는데, 이를 저원자 경제라고 하며 종종 공정 질량 강도(PMI)로 측정됩니다. 선호되는 반응은 가장 적은 양의 폐기물이나 부산물을 생성합니다. PMI는 분리된 제품의 수율 대비 합성 공정에 사용된 모든 물질(시약, 촉매, 반응물, 용매 및 워크업 화학물질)의 질량을 집계한 것입니다. 마지막으로, 운송 비용과 공급망 중단을 줄이기 위해 빌딩 블록 또는 기판용 재활용 산업 폐기물 제품의 원산지를 현지로 하는 것이 바람직합니다. 따라서 산업 폐기물과 추정 사용자의 지리적 위치가 서로 다른 경우 벌금이 부과됩니다.
189개의 폐기물 제품과 69개의 약물과 98개의 농약을 포함한 3억 개의 화합물에 대한 실리코 합성 경로에서 7차례의 화학 변환을 통한 AI 분석. Wolos 등 [1]은 비교적 적은 단계로 대부분 양성 조건에서 동일한 기원의 폐기물을 사용하는 여러 표적에 대한 새로운 합성 경로를 확인했습니다. 흥미롭게도, 설명된 프로그램은 189개의 사용 가능한 폐기물에 1000개의 기본 시약을 추가하여 가장 많이 처방되는 몇 가지 의약품에 대한 합성 경로 개발을 확대할 수 있습니다. Wolos 등[1]은 이러한 컴퓨터 예측 경로 중 몇 가지를 실험적으로 검증했습니다[1].
요약
설명한 AI 합성 도구는 산업 폐기물을 포함하여 널리 이용 가능한 모든 전구체 세트에서 다양한 화합물의 합성 경로를 예측할 수 있는 기회를 제공합니다. 현재 워크플로에는 유기 화학 반응에 대한 광범위한 지식과 각 변환에서 지속 가능성 및 친환경 화학 메트릭을 준수하는지 평가할 수 있는 관련 메타데이터가 통합되어 있습니다. 이러한 추가 검사는 목표 화합물에 대해 제안된 합성 경로가 산업적으로 현실적인 수율을 얻을 확률이 높고 전구체에 대한 지속 가능한 접근을 제공하는지 확인하는 데 도움이 됩니다. 이 정교한 AI 워크플로는 재합성 화학자들의 기질 기반 변형에 대한 선험적 네트워크를 현지에서 공급되는 산업 폐기물 제품을 통합할 수 있는 새로운 합성 경로로 확장합니다.
참고자료
[1] Wołos, A. 외. (2022). 컴퓨터로 설계된 화학 폐기물의 용도 변경약물. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.
