인공 지능 기반 유기 합성 - 자율 합성을 향해 나아가는 중?

C. Empel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17114. https://doi.org/10.1002/anie.201911062
Wiley의 제공으로 출판되었습니다.

유기 화학자들의 창의성과 세심한 규율 덕분에 수십 년 동안 복잡한 분자의 유기 합성이 가능해졌으며, 이들의 합성은 종종 "합성의 예술"이라고 불립니다. 인공 지능 알고리즘은 문헌 검색과 재합성 분석뿐만 아니라 반응 조건을 포함한 잠재적 합성 경로를 식별하고 순위를 매기기 위해 개발 및 개선되고 있습니다. 엠벨과 코니그스는 인공지능(AI) 기반의 저분자 합성 계획 개발과 인공지능이 개발한 자동 합성 프로세스를 결합한 최근 사이언스(Science) 논문을 검토합니다. 또한 그 한계에 대해 논의하고 AI 기반 유기 합성 결과의 이점을 향상시키기 위한 미래의 혁신에 대해 강조합니다.


소개

전통적으로 유기 합성을 포함한 복잡한 분자의 전체 합성에는 창의성, 원하는 제품의 수율을 위한 각 단계의 세심한 평가, 특정 생화학적 또는 생물학적 특성(예: 생체이용률, 용해도)에 맞게 반응을 수정하고 수율을 최적화하는 반복적인 과정이 포함됩니다. AI는 화합물 합성을 위한 새로운 경로와 같은 반응 방법론을 제안하는 데 사용되고 있습니다. 엠펠과 코니그스는 AI의 다음 진화 단계는 복잡한 분자의 자동화된 다단계 합성이 될 것이라고 제안합니다. 유사하지만 자동화된 합성과 자율 합성은 사람의 입력이 필요하다는 점에서 차이가 있습니다. 자동 합성의 경우 반응 파일에서 임계값, 경계, 반응 파라미터, 합성 프로토콜을 정의하기 위해 사람의 입력이 필요합니다. 이에 비해 자율 합성은 사람의 입력 없이 입체 선택성 및 반응 수율과 같은 주변 파라미터에 따라 조정되는 자율 합성 프로세스입니다.

기존 재합성 분석 및 자동 합성의 한계

AI의 지원이 없다면 화학자들은 빠르게 확장되는 화학 문헌에서 새로운 기질의 적절한 조합, 반응 최적화, 개선된 촉매 설계 및 새로운 반응을 쉽게 놓칠 수 있습니다. 화학 과학의 모든 분야에서는 저분자 합성을 병목 현상으로 간주하며, 자동화된 온디맨드 합성은 이러한 문제를 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다.

난용성 화합물은 자동화된 워크플로에서 추가적인 문제를 야기하며, 채널 막힘으로 인해 프로세스를 개선하기 위해 더 많은 사람의 입력이 필요한 경우가 많습니다. 제안된 합성 계획에서 반응물의 용해도에 대한 예측이 제한되어 있어 일부 합성 경로의 실행을 방해하는 경우 18조 녹색. 일반적으로 주변 온도 이하의 온도를 필요로 하거나 산출하는 반응은 효율적인 워크플로를 유지하기 위해 전문 화학자의 조언이 필요합니다. 자동 합성 후에는 최종 화합물을 위해 일괄 정제가 필요하며 특정 컬럼과 같은 특수 장비가 필요할 수 있습니다.

합성 경로 및 자동 합성의 AI 계획 수립

엠벨과 코니그스는 최근 제이미슨과 젠슨 그리고 그 동료들의 논문을 요약합니다[1]. 이들은 컴퓨터를 이용한 역합성 계획과 로봇으로 재구성 가능한 흐름 장치를 결합하여 그림 1에 요약된 것처럼 소분자(50-750g/몰)의 주문형 합성을 제공했습니다. 이 시스템은 다단계 합성 과정을 최적화하는 데 도움이 되는 실용적인 고려 사항(예: 정밀한 입체 화학 및 용매 선택)으로 AI 합성 알고리즘을 보완하기 위해 여전히 사람의 입력이 필요합니다.

AI는 재합성 반응 및 관련 화합물 반응이 포함된 데이터베이스의 문헌 검색을 통해 설계 원리를 학습하여 하나 이상의 합성 경로를 설계합니다. 제안된 계획에는 각 단계의 반응 조건, 전구체, 효소(필요에 따라), 촉매, 기질, 전구체 및 부산물이 포함됩니다. 또한 AI는 제안된 각 합성 계획의 실현 가능성에 대한 추정치를 제공하므로 화학자가 공정의 규모를 확장하려는 의도를 가지고 미세 유체학에서 자동화에 가장 적합한 계획을 선택할 수 있습니다. AI가 반응 및 화합물 데이터베이스로부터 인실리코 합성 계획을 개발한 후, 화학자는 합성에 대한 전문 지식을 활용해 화학 레시피 파일과 실험 및 플랫폼 구성을 구체화합니다. 화학자는 레시피 파일을 조정하여 미세 유체 흐름 시스템의 부적절한 부분을 극복한 후 자동화 시스템의 화학 베이에서 사용합니다. 따라서 화학자들의 입력은 제안된 다단계 합성의 로봇 구현을 용이하게 하며, 이는 확장 가능한 합성을 향한 주요 단계입니다.

제이미슨, 젠슨과 동료들은 이 전략을 사용하여 15개의 저분자 화합물의 신규 합성 경로를 예측하고, 관련 레시피 파일을 수정하고, 미세유체 워크플로우를 사용하여 합성을 자동화했습니다[1]. 15개 화합물에는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 셀레콕시브, 혈액 희석제 와파린, ACE 억제제 전구 약물인 퀴나프릴이 포함됩니다. 그림 2(상단 패널)는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)인 셀레콕시브(구조 1)의 합성 과정을 보여줍니다. 처음 두 개의 로봇 제어 반응 베이에서는 4-메틸 아세토페논(2)과 메틸 트리플루오로아세테이트(3)의 클레이젠 축합을 수행했습니다. 또 다른 로봇 제어 반응 베이는 히드라진(4)과 중간체의 최종 축합을 수행하여 셀레콕십을 산출했습니다.