합성 자동화: 석기 시대에서 현대 시대로의 혁명

에서 각색 Fang, G., Lin, D.-Z. 및 Liao, K. (2023), 합성 자동화: "석기 시대"에서 현대 시대로의 혁명. Chin. 41: 1075-1079. https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
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전통적인 유기 합성은 뛰어난 발전을 이루었지만 수동 조작, 일관되지 않은 재현성 및 부적절한 효율성은 지능형 자동화로의 안정적인 진화를 방해하고 있습니다. 유기 화학은 잠재적 합성 경로 개발 연구, 추정 유기 합성 계획의 순위 선택 및 자동 합성을 통한 반응 시약 식별과 같은 노동 집약적 프로세스를 대체하기 위해 인공지능(AI) 소프트웨어를 도입하기 시작했습니다. 이 글에서 Liao와 동료들은 자동 합성의 대표적인 혁신 사례를 소개하고 이 분야의 현재 과제와 향후 방향을 제시합니다.

배경

18세기와 19세기의 산업 혁명은 자동화된 제조의 위력을 목격했습니다. 유기 합성은 분자 조립 과정을 만들고 수행하기 위해 고도로 훈련된 노동력(화학자)에 의존해 왔습니다. 1960년대에 메리필드는 유기 화학 분야에서 최초의 자동화 시스템인 C 말단을 수지에 부착하고 N 말단을 보호 그룹으로 마스킹하여 고상 펩타이드를 합성하는 방법을 보고했습니다. 자동화는 관련 시약과 용매를 펌프에 넣고 수지와 혼합한 후 올바른 순서로 제거하여 탈보호, 아실화, 분리 및 정제를 수행합니다.

대부분의 경우 유기 합성은 시간과 노동력이 많이 소요되는 과정으로, 실험실과 시설에 따라 기술의 차이로 인해 다양한 결과를 제공합니다. 이 새로운 주제에서 Fang과 동료들은 AI 기반 연구, AI 지원 합성 계획, 실제 합성 과정의 AI 통합 로봇 자동화 등 최근의 몇 가지 획기적인 발전을 강조합니다. 자동화된 합성 경로의 설계 및 구현에 대한 도전 과제도 제시됩니다.

획기적인 발전

많은 약물은 다양한 화학 구조를 가진 저분자이기 때문에 비용과 고도로 숙련된 노동력을 모두 소비하는 맞춤형 절차가 필요합니다. 버크는 반복적인 탄소 2D 및 3D 코발트 촉매(C-Csp2, C-Csp3) 조립 전략을 개발하고 공정을 자동화하여 14가지 다양한 종류의 저분자를 합성했습니다. 테트라메틸 N-메틸미노디아세틱산(TIDA)을 사용하여 C-Csp3 결합 형성을 지원했습니다. 이 합성 기계는 5000개 이상의 상용 빌딩 블록과 결합되어 수많은 저분자 합성을 지원할 수 있습니다.

흐름 기반 합성 플랫폼은 반응 온도, 반응 시간 및 조성을 정밀하게 제어할 수 있으며, 자동 합성에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 예를 들어, 리와 펜텔루트 등이 발명한 고속 흐름 장치인 타이니 타이드는 세포 투과성 펩타이드-공액 펩타이드 핵산을 효율적으로 생산할 수 있습니다[1]. Mo 등은 2020년에 자동화된 미세 유체 단일 액적 스크리닝 및 분석 플랫폼에서 고처리량 실험을 통해 새로운 전기 유기 공정의 발견을 가속화했습니다[2]. 2022년에는 전기 촉매 테스트 플랫폼을 설계했습니다 : 이 플랫폼은 구리 기반 바이메탈 촉매 109종에 대해 55시간 동안 942번의 효과적인 테스트를 수행했습니다[3].

길모어와 동료들은 중앙 코어 주위에 여러 개의 연속 흐름 모듈을 배치하여 선형 및 수렴 합성 공정을 안정적이고 재현 가능하게 제공할 수 있는 자동 다단계 합성기를 개발했습니다[4]. 한 모듈에서 다른 모듈로 전환하는 데 수동 구성이 필요하지 않았습니다. 이 장비에는 핵자기공명(NMR) 및 적외선(IR) 분광법을 통한 인라인 모니터링도 포함되어 있어 반응 후 분석 및 피드백이 용이했습니다. 연구팀은 항발작제인 루피나미드 유도체 라이브러리를 합성하여 방사형 흐름 구성의 유연성을 입증했습니다.

Mo의 연구팀은 2022년에 인라인 박층 크로마토그래피(TLC)로 극성 추정치를 수집하는 자동화된 플랫폼을 설명했습니다[5]. 훈련된 AI 플랫폼은 여러 화합물의 분리 확률을 추정하고 정제 조건을 제안하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

인간 화학자의 입력 필요성을 최소화하기 위해 Cronin의 그룹(2019)은 개별 단계에 방법론적 지침을 제공하고 자연어 처리(NLP) 알고리즘을 사용하여 플랫폼의 자동화를 벤치 규모 기술과 통합하는 Chemputer를 개발했습니다[6]. 켐퍼 시스템은 출판물에서 합성 절차를 추출하고, 합성 계획을 절차에 사용되는 화학 설명 언어로 변환하고, 지침을 자동화 플랫폼의 조작을 위한 명령으로 변환하고, 화학 합성을 지시할 수 있습니다. 사람의 개입 없이 켐컴퓨터는 수동 합성 및 정제 절차에서 얻은 것보다 더 높은 수율과 순도를 가진 고품질 의약품 3개를 조립했습니다. 유기 화학 합성 자동화의 이정표는 Coley 등 [7]에 의해 달성되었습니다. 이들의 컴퓨터 지원 화학 합성 프로그램은 수백만 건의 공개된 화학 반응과 인실리코 시뮬레이션을 기반으로 합성 계획을 수립하여 성공을 극대화했습니다. AI 합성 프로그램은 로봇 팔을 자동으로 재구성하여 합성을 실행하는 모듈식 연속 흐름 플랫폼을 지시했습니다. 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제와 비스테로이드성 소염진통제(NSAID) 약물을 포함한 15가지 화합물을 계획하고 합성하여 그 성능을 입증했습니다.

Grzybowski와 Burke 등은 제안된 자동 합성 프로토콜에서 일반적인 반응 조건을 탐색하기 위한 반복적인 머신 러닝 시스템을 설명했습니다[8]. 간단한 폐루프 워크플로는 머신러닝 데이터 가이드 매트릭스를 활용하여 테스트할 후속 반응의 우선순위를 정하고 선택했으며, 로봇 실험을 통해 정밀도, 처리량, 재현성을 강화했습니다. 실험과 머신러닝을 통한 워크플로우를 통해 헤테로(아릴 스즈키-미야우라) 결합 반응의 반응 조건을 파악해 다차원 화학 최적화 난제에 대한 유용성을 확인했다.

쿠퍼의 연구팀은 8일 동안 688개의 반응을 자율적으로 실행하여 10개의 변수를 실험적으로 철저히 테스트한 최초의 AI 통합 모바일 로봇을 설명했습니다[9]. 그러나 이 로봇은 기존의 화학 지식을 포착할 수 있는 소프트웨어 역량이나 새로운 과학적 가설을 생성하기 위한 머신 러닝을 갖추지 못했습니다.

Jiang의 그룹(2022)은 합성 계획 제안 및 순위 지정, 합성 단계 실행, 여러 반응과 단계를 통한 합성 과정 모니터링 및 데이터 수집, 기계 학습에 필수적인 단계를 수행할 수 있는 AI-Chemist라는 AI 플랫폼을 설명했습니다(그림 1)[10].

도전 과제와 전망

유기 합성을 위한 자동 및 자율 AI 기반 플랫폼은 많은 진전을 이루었습니다. 그러나 다음과 같은 과제를 해결해야 광범위한 채택이 가속화될 수 있습니다.

시약 저장 모듈, 반응 준비 모듈, 수많은 반응기 모듈, 반응 모니터링을 위한 통합 분석 기기, 정제 시스템, 화합물 관리 시스템, 모니터링 장치 및 콘솔을 포함하는 자동 합성 플랫폼의 원활한 통합. 대부분의 실험실의 공간 제약으로 인해 기기와 플랫폼의 크기는 흄 후드보다 크지 않은 것이 이상적입니다. 컴퓨터 지원 또는 AI 기반 합성 계획을 위한 알고리즘은 컴퓨터 지원 화학 합성(CASP) 플랫폼 및 모니터링 장비와 원활하게 통합되어야 합니다.

물리적 플랫폼과 소프트웨어는 향후 사용을 위해 쉽게 사용자 정의하고 재구성할 수 있어야 합니다.

많은 실험실에서 비슷한 비용으로 자동화 장치보다는 실제 화학자를 고용할 것이므로 전체 장치의 가격이 합리적으로(저렴하게) 책정되어야 합니다.

자동화 플랫폼과 소프트웨어는 합성 계획/순위 설정 및 최적화, 합성 공정의 선택 및 실행이 간단하고 사용자 친화적이어야 합니다. 화학자의 데이터 입력 및 검색에 범용 화학 프로그램 언어를 사용하면 인간 화학자의 이점을 극대화하는 데 도움이 됩니다.

유기 화학 합성 자동화의 사용이 확대됨에 따라 유기 화학자들은 최적화 과정에서 자주 사용되는 반복적인 실험에서 벗어날 수 있게 될 것입니다. 유기 화학자들은 "무엇을 합성해야 하는가?"라는 질문보다는 "무엇을 합성해야 하는가? 왜?"라는 질문에 답하는 데 더 많은 시간을 할애할 수 있습니다.

요약

여러 그룹이 머신 러닝을 결합하여 사람의 입력이 필요한 가변적인 조건에서 유망한 새로운 합성 경로를 자동으로 제안하고 실험적으로 테스트하는 AI 기반 유기 화학 합성을 발전시키고 있습니다. 자동화된 합성은 수율을 안정적으로 높이고 화학자들이 일상적인 수작업에서 벗어나 창의적인 작업에 집중할 수 있도록 해줍니다.