소개

 

인실리코 역합성 도구는 최신 약물 발견 워크플로우에서 경로 설계와 가설 생성을 가속화하는 데 매우 유용합니다. 그러나 이러한 플랫폼은 합성 가능성을 빠르게 탐색할 수 있게 해주지만, 그 결과물이 완벽하지는 않습니다. 신중한 감독 없이 화학자들은 차선책이나 비현실적인 계획을 받아들여 실험실에서 비효율적이거나 명백한 실패로 이어질 수 있습니다. 이 문서에서는 5가지 일반적인 역합성 분석 실수를 살펴보고 이를 해결하기 위한 실용적인 지침을 제공합니다.

 

실수 1 - 합성 경로를 지나치게 복잡하게 만들기

 

설명: 역합성 도구는 다양한 합성 옵션을 빠르게 생성할 수 있지만, 때로는 불필요하게 복잡한 시퀀스를 제안할 수 있습니다. 이러한 경로에는 중복 보호/보호 해제 주기 또는 간접 우회와 같이 피할 수 있는 단계가 포함될 수 있으며, 실제로는 항상 최적이 아닙니다.

영향: 전략적 감독 없이 소프트웨어로 생성된 경로에는 단계적 직교성이나 장기적인 계획을 고려하지 않은 일관성 없거나 불필요한 보호 전략이 포함될 수 있습니다. 예를 들어, CASP 도구는 한 단계에서 보호 그룹을 도입한 후 여러 단계에 걸쳐 유지하거나 완전히 피할 수 있는지를 고려하지 않고 곧바로 제거할 것을 제안할 수 있습니다. 이러한 파편화된 로직은 실험실에서 운영 복잡성, 단계 수 및 실패 위험을 증가시킬 수 있습니다.

피하는 방법: 화학자는 경로를 전체적으로 고려하여 일관된 보호 그룹 전략을 수립하고 불필요한 전환을 최소화해야 합니다. 불필요한 작업을 제거하기 위해 경로를 반복적으로 개선하면 보다 효율적인 목표 경로를 확보할 수 있습니다.

 

실수 2 - 반응 타당성 및 부수적 반응 무시

 

설명: 전산 재합성은 이상적인 조건을 가정하고 부반응, 수율이 낮은 단계 또는 운영상의 위험을 표시하지 않는 경우가 많습니다. 사용자는 실용성을 검증하지 않고 제안된 반응을 신뢰할 수 있습니다.

영향: 예상치 못한 부산물이나 낮은 수율로 인해 경로 실행 가능성이 손상될 수 있습니다. 예를 들어, 특정 조건에서 호모커플링 위험에 대한 언급 없이 리튬-할로겐 교환이 제안될 수 있습니다. 이러한 간과로 인해 합성 실행이 탈선할 수 있습니다.

피하는 방법: 제안된 반응을 문헌 선례 또는 반응 데이터베이스와 상호 참조합니다. SYNTHIA®와 같은 플랫폼은 아이디어 제안을 제공할 수 있지만 화학자는 여전히 반응의 견고성을 검증해야 합니다. 동료 또는 공정 화학자에게 자문을 구하면 계획 초기에 실질적인 한계를 발견할 수도 있습니다.

 

실수 3 - 입체 화학 및 키랄성 무시

 

설명: 일부 CASP 도구는 키랄 중심을 부적절하게 처리하여 라세믹 제안 또는 지정되지 않은 입체 화학적 결과를 초래합니다.

영향: 약물 개발에서 단일 입체 이성질체 대신 잘못된 이성질체 또는 라세메이트를 생성하면 경로가 부적합해질 수 있습니다. 주요 단계에서 입체 화학적 제어를 무시하면 비용이 많이 드는 재작업이나 까다로운 정제 단계가 필요할 수 있습니다.

피하는 방법: 계획 중에 입체 화학적 제약을 명시적으로 정의합니다. 키랄 촉매, 보조제 또는 에난티오퓨어 빌딩 블록을 통합하는 경로를 선호합니다. 화학자는 각 단계가 정당한 선택성을 가지고 올바른 입체 화학을 유지하거나 도입하는지 확인해야 합니다.

 

실수 4 - 시작 물질의 가용성을 확인하지 않음

 

설명: 일부 역합성 플랫폼은 '시작 물질'로 추정되지만 실제로는 구매할 수 없는 중간체에서 종결되는 경로를 생성합니다. 많은 도구는 말단 조각이 실제로 상업적으로 이용 가능한지 여부를 검증하지 않고 역합성 깊이를 제한합니다(예: 3~4단계 후 중지). 이로 인해 완전한 것처럼 보이지만 궁극적으로 접근 불가능한 화합물에 의존하는 합성 계획이 나올 수 있습니다.

영향: 제안된 '시작' 물질을 조달할 수 없는 경우, 경로를 실행할 수 없게 되고 막판에 재설계하거나 업스트림 합성을 추가해야 합니다. 또한 일부 플랫폼에서 흔히 볼 수 있는 가상 카탈로그에 의존하면 리드 타임이 길거나 합성 가능성이 불확실한 화합물을 도입하여 진행이 더욱 지연될 수 있습니다.

피하는 방법: 실시간 공급업체 데이터베이스 또는 내부 인벤토리 시스템을 사용하여 제안된 빌딩 블록의 가용성을 항상 확인합니다. SYNTHIA®는 검증된 상용 카탈로그를 통합하여 제안된 시작 물질이 이론적 입력이 아닌 실제 주문 가능한 화합물임을 보장함으로써 이점을 제공합니다. 경우에 따라 CASP 도구는 화학자가 간과했을 수 있는 시작 물질을 강조 표시하여 불필요한 단계를 생략함으로써 경로를 간소화할 수도 있습니다. 이 기능을 활용하려면 소프트웨어에 대한 신뢰와 조달 채널을 통한 검증이 균형을 이루어야 합니다.

 

실수 5 - 전문가의 판단 없이 소프트웨어에 지나치게 의존하는 경우

 

설명: 만연한 위험은 CASP 결과를 조언이 아닌 권위 있는 것으로 취급하는 것입니다. 알고리즘은 창의적인 인적 단절을 간과하거나 실질적인 제약이 아닌 채점 기능에 맞춘 경로를 제안할 수 있습니다.

영향: 소프트웨어를 맹목적으로 신뢰하면 훈련된 화학자라면 피할 수 있는 모호한 반응 유형이나 우회 경로와 같은 차선의 선택을 할 수 있습니다. 또한 단순화하거나 프로젝트 우선순위(예: 비용, 안전)에 더 잘 맞출 수 있는 기회를 놓칠 수도 있습니다.

피하는 방법: 모든 단계에서 사람 중심의 접근 방식을 유지하세요. 재합성 도구는 화학 전문 지식을 대체하는 것이 아니라 아이디어 발상을 돕는 도구로서 가장 효과적입니다. 화학자는 시약 안정성, 장비의 한계, 확장 문제, 실제 반응 행동에 대한 실질적인 지식 등 알고리즘에는 부족한 중요한 맥락을 제공합니다. 이러한 직접적인 실험실 경험을 통합하면 사용자는 비현실적인 제안을 식별하고, 경로를 간소화하며, 다운스트림 문제를 예측할 수 있습니다. 실험실 현실과 전략적 목표에 따라 여러 CASP에서 생성된 경로를 비교하고 개선하면 선택한 경로가 이론적으로 타당할 뿐만 아니라 실질적으로 실행 가능한지 확인할 수 있습니다. 궁극적으로 가장 성공적인 합성은 계산의 폭과 인간의 판단이 시너지 효과를 발휘할 때 나타납니다.

 

마무리 생각

 

동안 인실리코 역합성 플랫폼 은 합성 계획을 혁신하고 있지만, 이를 효과적으로 사용하려면 사용자의 중요한 참여가 필요합니다. 경로의 지나친 복잡성부터 입체 화학적 무시까지 일반적인 함정을 피해야 전산 설계를 실행 가능한 실험실 경로로 전환할 수 있습니다. 인공지능과 인간의 직관이 함께 작동하여 알고리즘의 도달 범위와 화학적 통찰력을 결합하여 실용적이고 혁신적이며 효율적인 합성을 만들어낼 때 최상의 결과가 나타납니다.

 

참고 자료

1. 마지아르즈 K, 트립 A, 리우 G, 신테세우스로 재평가하는 역합성 알고리즘. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. 토렌-페레르, P., 베르호벤, J., 헤르만, D. 외. 수렴적 역합성 계획을 이용한 경로 개발 개선. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. 밀리포어 시그마. 약물 발견의 주요 과제 극복. Lab Manager. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992