Oprogramowanie do retrosyntezy oparte na sztucznej inteligencji do priorytetyzacji możliwych do zsyntetyzowania trafień w procesie krzemowego odkrywania leków
Wyzwanie syntezy
Współczesne odkrywanie leków coraz częściej rozpoczyna się na ekranie komputera. Wirtualne badania przesiewowe i platformy projektowania generatywnego mogą zaproponować tysiące cząsteczek kandydujących o przewidywanej aktywności biologicznej. Pozostaje jednak jedna krytyczna bariera: nie każdy wirtualny hit można zsyntetyzować w laboratorium. W przeszłości chemicy medyczni polegali na profesjonalnej intuicji, aby ocenić, czy struktura "wygląda" na wykonalną. Chociaż ocena ekspertów jest cenna, podejście to jest z natury subiektywne, niespójne i czasochłonne. W rezultacie powstaje kosztowne wąskie gardło, w którym wiele obliczeniowo zaprojektowanych cząsteczek nie może zostać przekształconych w związki fizyczne.
Oprogramowanie do retrosyntezy oparte na sztucznej inteligencji bezpośrednio odpowiada na to wyzwanie. Szybko analizując przestrzeń chemiczną pod kątem wykonalnych ścieżek, narzędzia te podkreślają, którzy kandydaci są naprawdę zdolni do syntezy. Zdolność ta zapewnia, że kreatywność obliczeniowa jest oparta na rzeczywistości chemicznej, umożliwiając programom odkrywczym inwestowanie w cząsteczki, które mogą być faktycznie wytwarzane, testowane i zaawansowane.
Jak działa retrosynteza AI
Retrosynteza - proces rozumowania wstecz od cząsteczki docelowej do materiałów wyjściowych - od dawna ma kluczowe znaczenie dla chemii organicznej. Platformy retrosyntezy oparte na sztucznej inteligencji, takie jak SYNTHIA®, opierają się na dziesięcioleciach rozwoju, osadzając ogromne zasoby wiedzy chemicznej w formie obliczeniowej. Dla danego celu oprogramowanie bada tysiące możliwych ścieżek syntezy w odwrotnej kolejności, stosując wyselekcjonowany zestaw reguł reakcji pochodzących ze znanych reakcji i wkładu ekspertów w porównaniu z opublikowaną literaturą.
Czytaj więcej - Retrosynteza: Definicje, zastosowania i przykłady
SYNTHIA, na przykład, korzysta z ponad 110 000 ręcznie zakodowanych transformacji opracowanych przez doktorantów chemii. Algorytm systematycznie generuje, filtruje i szereguje trasy. Nieefektywne, nierealistyczne lub nieselektywne transformacje są wycinane, podczas gdy trasy wykorzystujące łatwo dostępne materiały wyjściowe i wydajne reakcje są traktowane priorytetowo. Rezultatem jest sztuczna inteligencja, która "myśli" jak doświadczony chemik: może zaproponować wiele opcji, ocenić ich wykonalność i uszeregować je według liczby kroków, złożoności i praktyczności.
Priorytetyzacja możliwych do zsyntetyzowania hitów
Jednym z najpotężniejszych zastosowań retrosyntezy AI jest wbudowanie możliwości syntezy bezpośrednio w ocenę trafień. Zamiast szeregować cząsteczki wyłącznie według przewidywanej aktywności biologicznej, zespoły ds. odkryć mogą jednocześnie oceniać je pod kątem łatwości syntezy. Cząsteczki wymagające egzotycznych odczynników, niebezpiecznych etapów lub długich sekwencji syntetycznych mogą zostać wcześnie pozbawione priorytetu, uwalniając chemików od konieczności skupienia się na bardziej realistycznych kandydatach.
Podejście to przyniosło już wymierne efekty. W Standigm, firmie zajmującej się odkrywaniem leków z siedzibą w Korei Południowej, integracja narzędzia SYNTHIA do retrosyntezy poprawiła wydajność pracy chemików medycznych o prawie 30%. Naukowcy byli w stanie przejrzeć znacznie więcej cząsteczek w tym samym czasie, ponieważ problematyczne projekty były automatycznie odfiltrowywane. Co więcej, odsetek cząsteczek uznanych za najmniej nadające się do syntezy spadł o 16% po wprowadzeniu wskazówek AI. Zyski te sugerują, że retrosynteza AI nie tylko usprawnia ocenę, ale także poprawia jakość cząsteczek proponowanych przez modele generatywne.
W praktyce, nadanie priorytetu syntezie oznacza, że rurociągi do odkrywania leków mogą rozwijać związki zarówno z silnym uzasadnieniem biologicznym, jak i realistyczną dostępnością syntetyczną - przyspieszając przejście od wirtualnego badania przesiewowego do namacalnych wiodących kandydatów.
Kluczowe korzyści dla badań i rozwoju w branży farmaceutycznej
Włączenie oprogramowania do retrosyntezy do przepływów pracy związanych z odkrywaniem leków zapewnia kilka strategicznych korzyści:
- Wydajność w cyklu projektowania, tworzenia i testowania: Sztuczna inteligencja zmniejsza marnowanie wysiłku na cząsteczki, które utknęłyby na etapie syntezy, skracając czas cyklu.
- Wskazówki dla mniej doświadczonych chemików: Zapewniając natychmiastową informację zwrotną na temat wykonalności syntezy, narzędzia do retrosyntezy działają jako siatka bezpieczeństwa dla młodszych naukowców lub tych, którzy pracują poza swoją podstawową wiedzą.
- Identyfikacja optymalnych ścieżek: Nowoczesne planery AI nie tylko potwierdzają, czy dana ścieżka istnieje. Podkreślają najkorzystniejsze trasy - najkrótsze, najbezpieczniejsze lub dające najwyższą wydajność - pomagając zespołom skupić się na najbardziej obiecującej chemii.
- Szybka selekcja trafień: Zamiast spędzać tygodnie na ręcznym wyszukiwaniu szlaków, chemicy mogą natychmiast sprawdzić, czy cząsteczka jest realistyczna, co umożliwia szybszą iterację.
Łącznym efektem jest potok odkryć, który rozwija tylko te związki, które mają realną ścieżkę do syntezy. Przyspiesza to czas realizacji projektu i zmniejsza ryzyko niepowodzeń na późnym etapie.
Funkcje w centrum uwagi: Podejście Synthia
SYNTHIA® Oprogramowanie do retrosyntezy ilustruje, w jaki sposób sztuczna inteligencja może stać się niezbędnym narzędziem triage do odkrywania in silico. W ciągu ponad dwóch dekad rozwoju SYNTHIA połączyła biblioteki reguł reakcji z heurystyką, która uwzględnia koszty, bezpieczeństwo, liczbę kroków i dostępność odczynników. Dla każdego nowego celu może zaproponować dziesiątki wykonalnych tras i uszeregować je według konfigurowalnych kryteriów.
Chemicy mogą dostroić algorytm tak, aby odzwierciedlał potrzeby konkretnego projektu. Na przykład, zespół może poinstruować oprogramowanie, aby unikało toksycznych odczynników, ograniczyło sekwencje do mniej niż sześciu kroków lub nadało priorytet własnym blokom konstrukcyjnym. Ta elastyczność oznacza, że "synteza" nie jest stałą definicją, ale dostosowaną do zasobów, standardów bezpieczeństwa i strategii każdego programu.
Jak wyjaśnia dr Ewa Gajewska, menedżer produktu SYNTHIA, oprogramowanie "analizuje zarówno ugruntowane, jak i innowacyjne rozwiązania, filtruje nieefektywne opcje i koncentruje się na najbardziej obiecujących ścieżkach". W ten sposób pozwala chemikom spędzać mniej czasu na ręcznym wyszukiwaniu tras, a więcej na projektowaniu doskonałych cząsteczek lub analizowaniu wyników eksperymentów.
Retrosynteza oparta na sztucznej inteligencji - podsumowanie
Wirtualne badania przesiewowe i generowanie cząsteczek oparte na sztucznej inteligencji poszerzyły granice chemicznej kreatywności. Jednak bez jasnej ścieżki do syntezy, nawet najbardziej elegancki projekt jest tylko pomysłem. Retrosynteza oparta na sztucznej inteligencji zapewnia, że rurociągi odkrywcze pozostają zakorzenione w praktycznej chemii. Nadając priorytet trafieniom, które można wykonać, Oprogramowanie do retrosyntezy, takie jak SYNTHIA®, przyspiesza podróż od projektu obliczeniowego do rzeczywistości laboratoryjnej, umożliwiając zespołom farmaceutycznym rozwój związków zarówno obiecujących, jak i wykonalnych.
Referencje
