Wprowadzenie

Analiza retrosyntetyczna leży u podstaw projektowania szlaków syntetycznych, umożliwiając chemikom pracę wstecz od złożonych cząsteczek do prostszych, bardziej dostępnych materiałów wyjściowych. Z biegiem czasu pojawiły się różne strategie udoskonalania tego procesu, od podstawowych technik opartych na logice po wyrafinowane metody oparte na sztucznej inteligencji. Niniejszy artykuł przedstawia główne podejścia do retrosyntezy i bada, w jaki sposób nowoczesne narzędzia, takie jak platforma SYNTHIA^®, integrują te strategie w celu usprawnienia planowania syntezy.

 

Klasyczna strategia rozłączania

Przegląd

Po raz pierwszy sformalizowana przez E.J. Coreya, strategia rozłączania stanowi podstawę tradycyjnej retrosyntezy. Chemicy wykorzystują tę strategię do identyfikacji strategicznych wiązań w cząsteczce docelowej, których rozszczepienie daje prostsze prekursory. Te "rozłączenia" są kierowane przez znane typy reakcji i interkonwersje grup funkcjonalnych.

Charakterystyka

Kluczowe taktyki obejmują wykrywanie grup funkcjonalnych dojrzałych do transformacji, rozpoznawanie symetrycznych motywów i proponowanie wyidealizowanych syntonów. Rozumowanie oparte na synthonie przekłada fragmenty strukturalne na komercyjnie dostępne syntetyczne odpowiedniki. Proces ten opiera się na logice chemicznej i kreatywnym myśleniu.

Znaczenie

Klasyczne podejście pozostaje fundamentalne, nawet gdy oprogramowanie w coraz większym stopniu automatyzuje planowanie retrosyntetyczne. Logika manipulacji grupami funkcyjnymi i strategicznego rozłączania wiązań nadal kieruje zarówno ręcznymi, jak i algorytmicznymi strategiami. SYNTHIA^®, na przykład, naśladuje to rozumowanie w swoich aplikacjach reguł reakcji, utrzymując pomost między tradycyjną logiką a narzędziami cyfrowymi.

 

Podejścia oparte na regułach i systemach eksperckich

Przegląd

Wraz z pojawieniem się obliczeń, chemicy zaczęli kodować wiedzę retrosyntetyczną w systemach eksperckich. Te oparte na regułach platformy stosują wyselekcjonowane szablony reakcji do dekonstrukcji cząsteczek docelowych, automatyzując retrosyntezę w oparciu o ustalone transformacje.

Charakterystyka

Planowanie syntezy oparte na regułach wykorzystuje systemy, które działają deterministycznie, zapewniając przejrzystość i powtarzalność. Każda sugerowana transformacja odpowiada znanemu typowi reakcji. Algorytmy punktacji mogą nadawać priorytet trasom z mniejszą liczbą etapów, wyższą wydajnością lub większą trwałością. SYNTHIA^® wykorzystuje obszerną bazę reguł zbudowaną z tysięcy reakcji zdefiniowanych przez ekspertów.

Znaczenie

Podejście to przyniosło pierwszą falę wspomaganego komputerowo planowania syntezy. Przyspieszyło odkrywanie tras i sprawiło, że niejasne, ale ważne transformacje stały się bardziej dostępne. Ustrukturyzowany charakter systemów opartych na regułach stanowi solidną podstawę dla platform hybrydowych, które łączą wiedzę ekspercką z prognozami uczenia maszynowego.

 

Podejścia oparte na sztucznej inteligencji i uczeniu maszynowym

Przegląd

Nowoczesne narzędzia do retrosyntezy w coraz większym stopniu wykorzystują sztuczną inteligencję i uczenie maszynowe do przewidywania ścieżek syntezy. Modele te analizują ogromne zbiory danych reakcji, aby dowiedzieć się, w jaki sposób cząsteczki są przekształcane, umożliwiając im sugerowanie struktur prekursorowych dla związku docelowego.

Charakterystyka

Retrosynteza oparta na sztucznej inteligencji zazwyczaj składa się z dwóch części: jednoetapowego modelu, który sugeruje możliwe prekursory dla danej cząsteczki oraz wieloetapowego planera, który łączy je w kompletną ścieżkę syntezy. Techniki te obejmują przewidywanie oparte na szablonach, klasyfikatory sieci neuronowych i uczenie oparte na grafach. Strategie wyszukiwania, takie jak A* lub Monte Carlo Tree Search, poruszają się po złożonej przestrzeni syntezy.

Znaczenie

Te metody oparte na danych rozszerzają zakres retrosyntezy, identyfikując nowe trasy poza regułami zdefiniowanymi przez ekspertów. Ponieważ jednak przewidywania modelu muszą zostać zweryfikowane pod kątem wiarygodności chemicznej, platformy takie jak SYNTHIA^® łączą sugestie oparte na ML z walidacją opartą na regułach, aby zapewnić realizm syntezy.

 

Strategie liniowe i zbieżne

Retrosynteza liniowa

Strategia liniowa przebiega krok po kroku, rozkładając cząsteczkę na pojedynczą sekwencję. Choć prosta, może prowadzić do długich ścieżek syntezy, w których straty wydajności kumulują się z każdym dodatkowym krokiem.

Retrosynteza konwergentna

Synteza konwergentna polega na przygotowaniu wielu fragmentów oddzielnie i złożeniu ich później w sekwencji. Skraca to najdłuższą ścieżkę liniową i często poprawia ogólną wydajność. Z punktu widzenia retrosyntezy wymaga to zidentyfikowania kluczowych produktów pośrednich i rozgałęzień.

Wpływ i trendy

Dane z syntezy farmaceutycznej pokazują, że strategie konwergentne dominują we współczesnej praktyce. Narzędzia do planowania obsługują obecnie wykrywanie wspólnych półproduktów i optymalizację wielu celów. SYNTHIA^® zawiera takie funkcje, pozwalając chemikom na wykorzystanie zbieżnych możliwości obliczeniowych.

 

Retrosynteza z wykorzystaniem zielonych i biokatalitycznych strategii

Przegląd

Zrównoważona synteza ma coraz większe znaczenie. Planowanie retrosyntezy obejmuje obecnie kwestie środowiskowe i bezpieczeństwa, integrując zasady zielonej chemii i alternatywy biokatalityczne tam, gdzie to możliwe.

Charakterystyka

Zielona retrosynteza priorytetowo traktuje trasy z mniejszą liczbą etapów, mniejszą ilością odpadów i bezpieczniejszymi odczynnikami. Biokataliza, w której enzymy zastępują surowsze metody chemiczne, zyskuje na popularności. Zaawansowane platformy przypisują reakcjom wskaźniki zrównoważonego rozwoju lub oznaczają opcje biokatalityczne. Mocną stroną narzędzi CASP jest również projektowanie szlaków pod kątem oszczędności atomów i unikania grup ochronnych.

Znaczenie

Ta zmiana dostosowuje planowanie syntezy do zarządzania środowiskiem. SYNTHIA^®nacisk na ekologiczne API znajduje odzwierciedlenie w możliwościach SYNTHIA^®w zakresie wyświetlania bardziej ekologicznych opcji, umożliwiając chemikom optymalizację nie tylko pod kątem wykonalności, ale także zrównoważonego rozwoju.

 

Synergia człowieka ze sztuczną inteligencją w planowaniu retrosyntetycznym

Przegląd

Najskuteczniejsze obecnie planowanie retrosyntetyczne wyłania się ze współpracy człowieka ze sztuczną inteligencją. Ta meta-strategia wykorzystuje unikalne mocne strony każdego z nich: ludzką intuicję i zrozumienie kontekstu oraz wyczerpujące wyszukiwanie i przetwarzanie danych przez sztuczną inteligencję.

Charakterystyka

Chemicy prowadzą i udoskonalają trasy generowane przez oprogramowanie, łącząc algorytmiczny zakres z głębią doświadczenia. Platformy takie jak SYNTHIA^® pozwalają użytkownikom wprowadzać ograniczenia, odrzucać niepożądane kroki i żądać alternatywnych tras, wspierając iteracyjne współprojektowanie.

Znaczenie

Ta synergia maksymalizuje kreatywność, Wydajność i praktyczność. Umożliwia chemikom szybsze i pewniejsze rozwiązywanie złożonych problemów, zapewniając, że retrosynteza pozostaje zarówno nauką, jak i sztuką.

 

Podsumowanie

Analiza retrosyntetyczna rozwinęła się od ręcznych ćwiczeń z ołówkiem i papierem do dynamicznych przepływów pracy wspomaganych przez sztuczną inteligencję. Każda strategia - klasyczne rozłączanie, systemy eksperckie, uczenie maszynowe, planowanie konwergentne i zielona synteza - wnosi wartość do nowoczesnego projektowania tras. Razem tworzą one kompleksowy zestaw narzędzi do radzenia sobie z syntetycznymi wyzwaniami. SYNTHIA^® jest przykładem tej integracji, oferując chemikom inteligentną, responsywną i zrównoważoną platformę do badań retrosyntetycznych. Obejmując pełne spektrum strategii, naukowcy mogą planować z większą szybkością, precyzją i świadomością ekologiczną, wprowadzając chemię syntetyczną w kolejną erę.

 

Referencje

1. MilliporeSigma. Pokonywanie kluczowych wyzwań w procesie Odkrywania Leków. Lab Manager. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992.
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Implementacja algorytmu analizy retrosyntetycznej. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F