Od celu związanego z rzadką chorobą do sprawdzonej metody: w czym pomaga
oprogramowanie SYNTHIA® do retrosyntezy 

Programy dotyczące leków sierocych są skierowane do niewielkich grup pacjentów, jednak same cząsteczki mogą nadal charakteryzować się dużą masą cząsteczkową, złożoną strukturą oraz wymagać wieloetapowej syntezy, która wymaga dogłębnej wiedzy chemicznej. 

Ponieważ programy te często przechodzą przez przyspieszone ścieżki regulacyjne, ramy czasowe na zaprojektowanie schematu, dobór materiałów i zrozumienie procesu mogą się szybko skrócić. 

Właśnie dlatego opracowywanie leków sierocych ma tak duże znaczenie dla użytkowników oprogramowania do retrosyntezy SYNTHIA®.

Dla chemików zajmujących się odkrywaniem nowych związków, opracowywaniem procesów lub transferem technologii programy dotyczące leków sierocych stanowią bardzo specyficzne wyzwanie: konieczne jest podejmowanie trafnych decyzji dotyczących ścieżki syntezy na wczesnym etapie, często przy ograniczonym czasie i niewielkiej możliwości zmiany kierunku. Oprogramowanie SYNTHIA® zostało zaprojektowane właśnie z myślą o takich sytuacjach. Pomaga ono w poszukiwaniu ścieżek syntezy, porównywaniu alternatyw oraz szybszym przejściu od pytania „Czy możemy to wytworzyć?” do pytania „Jaki jest obecnie najlepszy sposób na to?”.

Dlaczego opracowywanie leków sierocych ma większe znaczenie niż kiedykolwiek
 

Choroby rzadkie definiuje się zazwyczaj jako schorzenia dotykające od 4 do 6 osób na 10 000, a przyznanie statusu leku sierocego może wiązać się z zachętami, takimi jak wyłączność rynkowa, ulgi podatkowe na kwalifikowane badania kliniczne oraz zwolnienie z opłat użytkowych nakładanych przez FDA.
To połączenie sprawiło, że opracowywanie leków sierocych stało się głównym priorytetem strategicznym w całej branży biofarmaceutycznej. W załączonym artykule zauważono, że około 44% globalnych badań klinicznych dotyczy chorób rzadkich. Rynek ten szybko się rozwija. Prognozuje się, że rynek leków sierocych będzie rósł w tempie ponad 10% rocznie (CAGR) do 2030 r., w porównaniu z 7,5% dla leków niesierocych.

Jednak dla chemików nie chodzi tylko o wzrost rynku. Chodzi o to, co ten wzrost oznacza w laboratorium:

  • więcej programów o małej skali, ale wysokiej wartości
  • większa presja na wczesne ograniczanie ryzyka związanego z poszczególnymi ścieżkami
  • większa potrzeba skalowalnego i elastycznego podejścia do procesów
  • większe zapotrzebowanie na decyzje chemiczne, które wspierają zarówno szybkość, jak i przyszłą możliwość produkcji
  • Innymi słowy: mniej czasu na ślepe zaułki.

Rola
  SYNTHIA®

W niniejszym artykule technicznym zespół Millipore® Small Molecule CDMO Services, opierając się na swoim doświadczeniu w wspieraniu firm farmaceutycznych w procesie opracowywania leków sierocych — oraz na roli, jaką odgrywa w tym procesie SYNTHIA® — pokazuje, w jaki sposób cyfrowe wyszukiwanie ścieżek syntezy oraz podejmowanie decyzji oparte na danych pomagają szybciej identyfikować skalowalne ścieżki i określać optymalne warunki reakcji. Właśnie w tym momencie do akcji wkracza SYNTHIA®.

Opracowany na przestrzeni dwóch dekad system SYNTHIA® przyspiesza opracowywanie ścieżek syntezy dzięki regułom zaprogramowanym przez ekspertów, opartym na sprawdzonych przemianach chemicznych oraz dostępowi do obszernego katalogu dostępnych na rynku materiałów wyjściowych i bloków budulcowych.

Umożliwia chemikom automatyczne planowanie ścieżek syntezy nowych i opublikowanych cząsteczek docelowych, generowanie do 50 wariantów ścieżek oraz identyfikację dostępnych na rynku elementów budulcowych na wczesnym etapie procesu. 

W przypadku programów dotyczących leków sierocych ma to znaczenie, ponieważ wybór ścieżki rzadko sprowadza się jedynie do jednorazowego „wykonania zadania”. Pierwsza wybrana ścieżka może wymagać przeprowadzenia:

  • szybkie badania wykonalności
  • szybki dostęp do małych partii klinicznych
  • przyszłą optymalizację
  • ewentualne zwiększenie skali lub rozszerzenie produkcji
  • ściślejszą kontrolę nad kosztami produkcji i nakładem pracy związanym z oczyszczaniem 

Jak to wygląda w praktyce z punktu widzenia chemików
 

Dobra droga do uzyskania leku sierocego nie zawsze jest najkrótsza. Nie zawsze też jest to najtańsza droga w teorii.
Czasami lepsza droga to taka, która:

  • pozwala uniknąć niestabilnej przemiany
  • wykorzystuje dostępny w handlu półprodukt
  • ogranicza konieczność stosowania skomplikowanych operacji z grupami ochronnymi
  • eliminuje wąskie gardło w procesie oczyszczania
  • wykorzystuje metody chemiczne, które Twój zespół może z powodzeniem skalować
  • zapewnia elastyczność, gdy program nagle nabiera tempa

SYNTHIA® jest tu przydatna, ponieważ pozwala porównywać ścieżki w uporządkowany sposób. Można wprowadzić cząsteczkę docelową, wygenerować alternatywne ścieżki retrosyntezy i zawęzić wyniki na podstawie kryteriów takich jak cena materiału wyjściowego, liczba etapów, podobieństwo ścieżek, grupy ochronne oraz pożądane lub niepożądane reakcje lub cząsteczki.Można również dostosować wyszukiwanie, aby uwzględnić preferowane metody chemiczne, wykluczyć niepożądane odczynniki lub typy reakcji, zdefiniować limity cenowe oraz zintegrować zastrzeżone związki z zapasów. Takie połączenie ma szczególne znaczenie w rozwoju leków sierocych, gdzie chemicy często muszą godzić jednocześnie trzy czynniki:

Korzyści

PRĘDKOŚĆ TERAZ

Potrzebujesz szybko materiałów do badań wstępnych lub wczesnego etapu rozwoju. 

SKALOWALNOŚĆ W PRZYSZŁOŚCI

Nie chcesz się ograniczać do rozwiązania, które w trakcie tworzenia okaże się kłopotliwe.

RYZYKO W CAŁYM TEKŚCIE

Należy wykrywać problemy związane z materiałami syntetycznymi, zanim przerodzą się one w problemy programowe.

Od rozpoznania trasy po inteligentniejsze opracowywanie
  procesów

Chemicy z działu usług CDMO w zakresie małych cząsteczek firmy Millipore® podkreślają w swoim artykule technicznym, że projektowanie procesów powinno odbywać się „z myślą o efekcie końcowym”, uwzględniając strategię oczyszczania, możliwości krystalizacji oraz 

oceny skalowalności in silico, które pozwalają obniżyć koszty i skrócić czas w porównaniu z metodami opartymi wyłącznie na chemii mokrej. SYNTHIA® to nie tylko propozycja prawdopodobnej syntezy. To narzędzie pomagające chemikom wcześnie ocenić jakość danej ścieżki syntezy. Dzięki funkcjom filtrowania, rankingowania i wizualizacji użytkownicy mogą przeglądać ścieżki syntezy, porównywać strategie rozdzielania i skupiać się na ścieżkach, które lepiej odpowiadają ograniczeniom projektu. Narzędzie to może również pomóc użytkownikom w identyfikacji dostępnych na rynku materiałów wyjściowych oraz tworzeniu list zakupów bezpośrednio na podstawie wybranych ścieżek. 

Ma to znaczenie w przypadku leków sierocych, ponieważ mała liczba pacjentów nie oznacza niskiego stopnia złożoności. Jeśli już, to programy te często wymagają podejmowania trafniejszych decyzji na wcześniejszym etapie. Ścieżka, która wydaje się akceptowalna w pierwszym tygodniu, może spowodować poważne problemy w trzecim miesiącu, jeśli opiera się na drogich składnikach, skomplikowanych izolacjach lub reakcjach chemicznych o niskim stopniu pewności.

Dlaczego ma to szczególne znaczenie w przypadku programów
  przyspieszonych

Programy dotyczące leków sierocych często pokrywają się z przyspieszonymi ścieżkami rozwoju, takimi jak Fast Track, Breakthrough Therapy, Priority Review i Accelerated Approval. W takich przypadkach harmonogramy prac chemicznych mogą ulec skróceniu.

Rozwój nie zwalnia tempa tylko dlatego, że poszukiwanie tras jest trudne. I tak przyspiesza. A to zmienia oczekiwania chemików wobec oprogramowania.

Nie potrzebujesz kolejnej statycznej bazy danych. Potrzebujesz praktycznego narzędzia do projektowania szlaków, które pomoże Ci:

  • szybko przeglądać dostępne opcje
  • zidentyfikować dostępne na rynku cząsteczki budulcowe
  • dostosować ścieżki syntezy do własnych ograniczeń
  • wspierać bardziej ekologiczne i wydajniejsze wybory syntezy
  • współpracować z kolegami w ramach wspólnej strategii syntezy

SYNTHIA® została stworzona właśnie z myślą o tego rodzaju przepływie pracy. Stanowi uzupełnienie narzędzi opartych na literaturze, ale wykracza poza dotychczasowe praktyki, pomagając chemikom generować pomysły na ścieżki syntezy, które nie ograniczają się do tego, co zostało już opublikowane, ani do tego, co dana osoba akurat pamięta w trakcie intensywnego dnia pracy. Może to stanowić prawdziwą zaletę podczas pracy nad celem terapeutycznym związanym z rzadką chorobą, charakteryzującym się nietypowymi cechami strukturalnymi i pozostawiającym bardzo mało miejsca na zmarnowany wysiłek.

Szersza perspektywa: szybsze decyzje, lepsza chemia
 

Artykuł techniczny poświęcony lekom sierocym trafnie podkreśla: sukces tych programów zależy od specjalistycznej wiedzy chemicznej, cyfryzacji rozwoju procesów, elastycznej produkcji, jakości dostosowanej do danej fazy oraz zwinnego zarządzania projektami – a właśnie takie cechy charakteryzują usługi CDMO w zakresie małych cząsteczek oferowane przez Millipore® w ramach każdej współpracy farmaceutycznej.

Dla użytkowników SYNTHIA® kwestia chemii pojawia się już na wczesnym etapie. Zanim nastąpi zwiększenie skali produkcji. Zanim pomnożą się problemy z zaopatrzeniem. Zanim „akceptowalna” ścieżka stanie się tą, której wszyscy będą żałować.

Dlatego właśnie opracowywanie leków sierocych to nie tylko trend rynkowy. To przekonujący przykład zastosowania lepszej retrosyntezy i lepszego doboru ścieżek syntezy. SYNTHIA® pomaga chemikom działać szybciej, ale co ważniejsze, pomaga im działać z zamierzeniem: porównując ścieżki, ograniczając „ślepe punkty” i wybierając ścieżki, które są lepiej dostosowane do rzeczywistych wyzwań związanych z rozwojem.

Programy dotyczące rzadkich chorób mogą służyć niewielkim populacjom. Jednak decyzje chemiczne, które za nimi stoją, mogą mieć ogromny wpływ. I właśnie w tym zakresie inteligentne projektowanie ścieżek ma największe znaczenie.