Automatyzacja Syntetyczna: Rewolucja od epoki kamienia łupanego do ery nowoczesnej

Zaadaptowano z
Fang, G., Lin, D.-Z. i Liao, K. (2023), Synthetic Automations: A Revolution From "Stone Age" to Modern Era. Chin. J. Chem., 41: 1075-1079. https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
Opublikowano dzięki uprzejmości Wiley.

Tradycyjna synteza organiczna poczyniła ogromne postępy, ale ręczna obsługa, niespójna odtwarzalność i niewystarczająca Wydajność utrudniają jej niezawodną ewolucję w kierunku inteligentnej automatyzacji. Chemia syntetyczna zaczyna wykorzystywać oprogramowanie sztucznej inteligencji (AI) w celu zastąpienia pracochłonnych procesów, takich jak badania w celu opracowania potencjalnych ścieżek syntezy, identyfikacja odczynników reakcyjnych z uszeregowanymi wyborami przypuszczalnych planów syntezy organicznej i zautomatyzowanej syntezy. W niniejszym artykule Liao i współpracownicy podkreślają niektóre z reprezentatywnych przełomów w zautomatyzowanej syntezie oraz przedstawiają obecne wyzwania i przyszłe kierunki w tej dziedzinie.

Kontekst

Rewolucja przemysłowa w XVIII i XIX wieku była świadkiem potęgi zautomatyzowanej produkcji. Synteza organiczna zależała od wysoko wykwalifikowanej siły roboczej (chemików) do tworzenia i przeprowadzania procesu montażu molekularnego. W latach sześćdziesiątych XX wieku Merrifield zgłosił pierwszy zautomatyzowany system w chemii organicznej: syntezę peptydów w fazie stałej poprzez przyłączenie C-końca do żywicy i maskowanie N-końca grupą ochronną. Układ automatyzacji pompuje odpowiednie odczynniki i rozpuszczalniki, miesza je z żywicą i usuwa w odpowiedniej kolejności, aby uzyskać deprotekcję, acylację, separację i oczyszczanie.

W większości przypadków synteza organiczna pozostaje bardzo czasochłonnym i pracochłonnym procesem, który zapewnia zmienne wyniki ze względu na różnice w technikach w różnych laboratoriach i obiektach. W tym artykule Fang i współpracownicy zwracają uwagę na kilka ostatnich przełomowych rozwiązań, takich jak badania oparte na sztucznej inteligencji, planowanie syntezy wspomagane przez sztuczną inteligencję oraz automatyzacja rzeczywistego procesu syntezy z wykorzystaniem robotów zintegrowanych ze sztuczną inteligencją. Przedstawiono również wyzwania związane z projektowaniem i wdrażaniem zautomatyzowanych ścieżek syntezy.

Przełomowe odkrycia

Wiele leków to małe cząsteczki o zróżnicowanej strukturze chemicznej, a zatem wymagają niestandardowych procedur, które pochłaniają zarówno pieniądze, jak i wysoko wykwalifikowaną siłę roboczą. Burke opracował iteracyjną strategię montażu węglowych katalizatorów kobaltowych 2D i 3D (C-Csp2, C-Csp3) i zautomatyzował proces syntezy 14 różnych klas małych cząsteczek. Zastosowanie kwasu tetrametylo-N-metyloiminodioctowego (TIDA) wspomagało tworzenie wiązań C-Csp3. Ta maszyna do syntezy w połączeniu z ponad 5000 komercyjnych bloków konstrukcyjnych może wspierać syntezę wielu małych cząsteczek.

Platformy syntetyczne oparte na przepływie mogą zapewnić precyzyjną kontrolę temperatur reakcji, czasów reakcji i składu, a także mogą odgrywać ważną rolę w zautomatyzowanej syntezie. Na przykład, urządzenie o szybkim przepływie Tiny Tides wynalezione przez Li i Pentelute et al. może wydajnie produkować peptydy penetrujące komórki, sprzężone z peptydowym kwasem nukleinowym [1]. Mo i wsp. przyspieszyli odkrywanie nowych procesów elektroorganicznych dzięki wysokoprzepustowym eksperymentom na swojej zautomatyzowanej mikroprzepływowej platformie do przesiewania i analizy pojedynczych kropel w 2020 roku [2]. W 2022 r. Wang i in. zaprojektowali platformę do testowania elektrokatalizatorów: W ciągu 55 godzin przeprowadzili 942 skuteczne testy na 109 katalizatorach bimetalicznych na bazie miedzi [3].

Gilmore i współpracownicy opracowali automatyczny wieloetapowy syntezator, który w stabilny i powtarzalny sposób może zapewnić zarówno liniowe, jak i zbieżne procesy syntetyczne poprzez rozmieszczenie wielu modułów ciągłego przepływu wokół centralnego rdzenia [4]. Przełączanie z jednego modułu do drugiego nie wymagało ręcznej konfiguracji. Urządzenie obejmowało również monitorowanie inline za pomocą jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) i spektroskopii w podczerwieni (IR): monitorowanie ułatwiało analizę po reakcji i informacje zwrotne. Zademonstrowali oni elastyczność konfiguracji przepływu promieniowego poprzez syntezę biblioteki pochodnych leku przeciwpadaczkowego, rufinamidu.

Grupa Mo opisała zautomatyzowaną platformę, która w 2022 roku zbierała szacunki dotyczące polarności za pomocą wbudowanej chromatografii cienkowarstwowej (TLC) [5]. Wyszkolona platforma AI mogła oszacować prawdopodobieństwo rozdzielenia wielu związków i pomóc w zaproponowaniu warunków oczyszczania.

Aby zminimalizować potrzebę wkładu ze strony ludzkich chemików, grupa Cronina (2019) opracowała Chemputer, który dostarcza instrukcje metodologiczne do poszczególnych kroków i integruje automatyzację platformy z technikami laboratoryjnymi przy użyciu algorytmu przetwarzania języka naturalnego (NLP) [6]. System Chemputer może wyodrębnić syntetyczne procedury z publikacji, przekształcić plan syntezy w język opisu chemicznego używany w procedurach, przekształcić instrukcje w polecenia do manipulacji zautomatyzowaną platformą i kierować syntezą chemiczną. Bez interwencji człowieka, Chemputer zmontował trzy wysokiej jakości farmaceutyki z wyższą wydajnością i czystością niż te osiągnięte podczas ręcznych procedur syntezy i oczyszczania Kamień milowy w automatyzacji organicznej syntezy chemicznej został osiągnięty przez Coley'a i innych [7]. Ich wspomagany komputerowo program syntezy chemicznej obejmował planowanie syntezy w oparciu o miliony opublikowanych reakcji chemicznych i symulacje in silico w celu maksymalizacji sukcesu. Program syntezy AI kierował modułową platformą ciągłego przepływu, która wykonywała syntezę poprzez automatyczną rekonfigurację ramienia robota. Jego moc została zademonstrowana poprzez zaplanowanie i syntezę 15 związków, w tym kilku inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i leków z grupy NLPZ.

Grzybowski, Burke i in. opisali iteracyjny system uczenia maszynowego do badania ogólnych warunków reakcji w proponowanym protokole automatycznej syntezy [8]. Prosty przepływ pracy w pętli zamkniętej wykorzystywał macierz opartą na uczeniu maszynowym do ustalania priorytetów i wybierania kolejnych reakcji do testowania, a także wykorzystywał zrobotyzowane eksperymenty w celu zwiększenia precyzji, wydajności i powtarzalności. Przepływ pracy poprzez eksperymenty i uczenie maszynowe zidentyfikował warunki reakcji dla hetero(arylowej reakcji sprzęgania Suzuki-Miyaura, co potwierdziło jego użyteczność w wielowymiarowych trudnościach optymalizacji chemicznej.

Grupa Coopera opisała pierwszego zintegrowanego ze sztuczną inteligencją robota mobilnego, który autonomicznie przeprowadził 688 reakcji w ciągu ośmiu dni, aby dokładnie przetestować eksperymentalnie dziesięć zmiennych [9]. Robot nie miał jednak możliwości oprogramowania do przechwytywania istniejącej wiedzy chemicznej ani uczenia maszynowego do generowania nowych hipotez naukowych.

Grupa Jianga (2022) opisała platformę sztucznej inteligencji o nazwie AI-Chemist, która może wykonywać podstawowe kroki w zakresie proponowania i planowania syntezy, wykonywania etapów syntezy, monitorowania i gromadzenia danych procesu syntezy poprzez wiele reakcji i etapów oraz uczenia maszynowego (rys. 1) [10].

Wyzwania i perspektywy

Osiągnięto znaczny postęp w automatycznych i autonomicznych platformach syntezy organicznej opartych na sztucznej inteligencji. Jednak ich powszechne zastosowanie można by przyspieszyć poprzez sprostanie następującym wyzwaniom.

Płynna integracja zautomatyzowanej platformy syntetycznej, która zawiera moduły do przechowywania odczynników, moduł przygotowania reakcji, liczne moduły reaktora, zintegrowane instrumenty analityczne do monitorowania reakcji, system oczyszczania, system zarządzania związkami, jednostkę monitorującą i konsolę. Ze względu na ograniczenia przestrzenne w większości laboratoriów, rozmiar przyrządów i platformy idealnie nie powinien być większy niż dygestorium. Algorytm(y) wspomaganego komputerowo lub opartego na sztucznej inteligencji planowania syntezy powinny być płynnie zintegrowane z platformą wspomaganej komputerowo syntezy chemicznej (CASP) i sprzętem monitorującym.

Fizyczna platforma i oprogramowanie powinny być łatwo konfigurowalne i rekonfigurowane do przyszłych zastosowań.

Pełna jednostka powinna mieć rozsądną (niską) cenę, ponieważ wiele laboratoriów zatrudniłoby rzeczywistych chemików, a nie jednostki automatyzacji o podobnych kosztach.

Platforma automatyzacji i oprogramowanie muszą być przyjazne dla użytkownika: proste w konfiguracji i optymalizacji planowania/szeregowania syntetycznego oraz wyboru i realizacji procesu syntetycznego. Korzystanie z uniwersalnego języka programu chemicznego do wprowadzania i wyszukiwania danych przez chemików pomoże zmaksymalizować korzyści dla chemików.

Wraz z rozwojem automatyzacji organicznej syntezy chemicznej, chemicy organicy zostaną uwolnieni od powtarzalnych eksperymentów często stosowanych podczas optymalizacji. Chemicy organiczni będą mogli poświęcić więcej czasu na odpowiadanie na pytania: "Co powinniśmy syntetyzować? Dlaczego?" zamiast na mechanice samej syntezy.

Podsumowanie

Wiele grup rozwija syntezę chemii organicznej opartą na sztucznej inteligencji, łącząc uczenie maszynowe w celu automatycznego proponowania i eksperymentalnego testowania obiecujących nowych ścieżek syntezy przy zmiennym zapotrzebowaniu na wkład człowieka. Zautomatyzowana synteza może niezawodnie zwiększyć wydajność i uwolnić chemików od rutynowych zadań manualnych, dzięki czemu będą mogli skupić się na zadaniach kreatywnych.