Synteza organiczna sterowana sztuczną inteligencją - na drodze do syntezy autonomicznej?

Adaptacja z
C. Empel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17114. https://doi.org/10.1002/anie.201911062
Opublikowano dzięki uprzejmości Wiley.

Kreatywność chemików organicznych i skrupulatna dyscyplina od dziesięcioleci umożliwiają organiczną syntezę złożonych cząsteczek, a ich synteza jest często określana jako "sztuka syntezy". Algorytmy sztucznej inteligencji są opracowywane i udoskonalane nie tylko w celu przeszukiwania literatury i analizy retrosyntetycznej, ale także w celu identyfikacji i uszeregowania potencjalnych ścieżek syntezy, które obejmują warunki reakcji. Embel i Koenigs dokonują przeglądu niedawnego artykułu w Science, który łączy rozwój planów syntezy małych cząsteczek oparty na sztucznej inteligencji (AI) z opracowanym przez AI zautomatyzowanym procesem syntezy. Omawiają również jego ograniczenia i podkreślają przyszłe innowacje mające na celu zwiększenie korzyści płynących z syntezy organicznej opartej na sztucznej inteligencji.


Wprowadzenie

Tradycyjnie, całkowita synteza złożonych cząsteczek, w tym synteza organiczna, wymaga kreatywności, skrupulatnej oceny każdego etapu pod kątem wydajności pożądanego produktu oraz powtarzalnego procesu modyfikacji reakcji pod kątem określonych właściwości biochemicznych lub biologicznych (np. biodostępności, rozpuszczalności) i optymalizacji wydajności. Sztuczna inteligencja jest wykorzystywana do proponowania metodologii reakcji, takich jak nowe ścieżki syntezy związków. Empel i Koenigs sugerują, że kolejnym krokiem ewolucyjnym w AI będzie zautomatyzowana wieloetapowa synteza złożonych cząsteczek. Choć podobne, synteza zautomatyzowana i autonomiczna różnią się potrzebą udziału człowieka. Podczas automatycznej syntezy wymagany jest wkład człowieka w celu zdefiniowania progów, granic, parametrów reakcji i protokołów syntezy w plikach reakcji. Dla porównania, synteza autonomiczna jest samozarządzającym się procesem syntezy, który dostosowuje się do parametrów otoczenia, takich jak stereoselektywność i wydajność reakcji, bez udziału człowieka.

Ograniczenia tradycyjnej analizy retrosyntetycznej i automatycznej syntezy

Bez wsparcia sztucznej inteligencji chemicy mogą łatwo przeoczyć istotne kombinacje nowych substratów, optymalizację reakcji, projektowanie ulepszonych katalizatorów i nowych reakcji w szybko rozwijającej się literaturze chemicznej. Wszystkie dyscypliny nauk chemicznych uważają syntezę małych cząsteczek za wąskie gardło, a zautomatyzowana synteza na żądanie może pomóc przezwyciężyć to wyzwanie.

Słabo rozpuszczalne związki stanowią dodatkowe wyzwanie w zautomatyzowanych przepływach pracy i często wymagają większego wkładu człowieka w celu usprawnienia procesu z powodu zatykania kanałów. Przewidywania dotyczące rozpuszczalności reagentów w proponowanym planie syntezy pozostają ograniczone, co utrudnia realizację Artykuł 18 Zielony niektórych szlaków syntezy. Reakcje, które wymagają lub przebiegają w temperaturach niższych niż temperatura otoczenia, zwykle wymagają również porady eksperta chemika w celu utrzymania wydajnego przepływu pracy. Po zautomatyzowanej syntezie wymagane będzie oczyszczanie wsadowe końcowego związku, które może wymagać specjalnego sprzętu, takiego jak określone kolumny.

Planowanie syntezy z wykorzystaniem AI i zautomatyzowana synteza

Embel i Koenigs podsumowują niedawny artykuł Jamisona i Jensena oraz ich współpracowników [1]. Połączyli oni wspomagane komputerowo planowanie syntezy i zrobotyzowaną, rekonfigurowalną aparaturę przepływową, aby zapewnić syntezę na żądanie małych cząsteczek (50-750 g/mol), jak podsumowano na rysunku 1. System nadal wymaga udziału człowieka, aby uzupełnić algorytm syntezy AI o praktyczne rozważania (np. precyzyjną stereochemię i wybór rozpuszczalnika), które pomagają zoptymalizować wieloetapowy proces syntezy.

Sztuczna inteligencja uczy się zasad projektowania na podstawie przeszukiwania literaturowych baz danych obejmujących reakcje retrosyntezy i pokrewne reakcje związków, aby zaprojektować jedną lub więcej tras syntezy. Proponowane plany obejmują warunki reakcji, prekursory, enzymy (w razie potrzeby), katalizatory, substraty, prekursory i produkty uboczne na każdym z etapów. AI zapewnia również oszacowanie wykonalności każdego proponowanego planu syntetycznego, dzięki czemu chemicy mogą wybrać najbardziej odpowiedni plan automatyzacji, często w mikroprzepływach, z zamiarem skalowania procesu. Po opracowaniu przez sztuczną inteligencję planu syntezy in silico na podstawie baz danych reakcji i związków, chemicy wykorzystują swoją wiedzę ekspercką w zakresie syntezy, aby udoskonalić pliki receptur chemicznych oraz konfiguracje eksperymentalne i platformowe. Chemicy dostosowują pliki receptur, aby przezwyciężyć wszelkie niedoskonałości mikroprzepływowych systemów przepływowych, zanim zostaną one wykorzystane w zatoce chemicznej w zautomatyzowanym systemie. W ten sposób wkład chemików ułatwia zrobotyzowaną implementację proponowanej wieloetapowej syntezy, co jest ważnym krokiem w kierunku skalowalnej syntezy.

Jamison, Jensen i współpracownicy wykorzystali tę strategię do przewidzenia tras syntezy de novo 15 małych cząsteczek, zmodyfikowania odpowiednich plików receptur i zautomatyzowania ich syntezy przy użyciu mikroprzepływów pracy [1]. 15 związków obejmuje niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) celekoksyb, warfarynę rozrzedzającą krew i prolek inhibitora ACE, chinapryl. Rysunek 2 (górny panel) przedstawia proces syntezy niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), celekoksybu (struktura 1). Pierwsze dwa sterowane robotami pola reakcyjne przeprowadziły kondensację Claisena 4-metyloacetofenonu (2) z trifluorooctanem metylu (3). Kolejna sterowana robotem zatoka reakcyjna przeprowadziła końcową kondensację półproduktu z hydrazyną (4) i dała celekoksyb.