Biała księga:

Wspomagane komputerowo projektowanie zrównoważonych syntez farmaceutyków i agrochemikaliów z odpadów przemysłowych

Zaadaptowano z
P.Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
Opublikowano dzięki uprzejmości Wiley.

Chemicy dążą do bardziej wydajnego wykorzystania pozostałych zasobów chemicznych z przemysłowych ścieżek syntezy, zwiększając w ten sposób zrównoważony rozwój i przezwyciężając wąskie gardła łańcucha dostaw cząsteczek prekursorowych. Najnowocześniejsze podejście oparte na syntezie obliczeniowej identyfikuje nadające się do syntezy cząsteczki o znaczeniu komercyjnym, które mogą wykorzystywać jeden lub więcej powszechnych produktów odpadowych z wielkoskalowych procesów przemysłowych jako substraty lub prekursory. Algorytmiczny ranking strategii syntetycznych uwzględnia wskaźniki zrównoważonej chemii.

Wprowadzenie

W ostatnich dziesięcioleciach chemicy starają się poprawić zrównoważony rozwój wielkoskalowych przemysłowych procesów syntetycznych poprzez zmianę przeznaczenia jednego lub więcej produktów odpadowych. Analogicznie do komputerowych strategii syntetycznych w chemii analitycznej, najnowsze algorytmy komputerowe kompilują listy odpadów przemysłowych, które mogą służyć jako substraty lub prekursory podczas nowych ścieżek syntezy produktów o znaczeniu farmaceutycznym. Proces ten nazywany jest koncepcją chemii cyrkularnej lub zrównoważonej chemii.

Zrównoważona charakterystyka modułu transformacji in silico

Nawet niewielki zestaw substratów może wygenerować ścieżki syntezy dla milionów możliwych związków. Dlatego też programy komputerowe muszą uszeregować strategie syntetyczne pod kątem prostoty i zrównoważonego rozwoju. Moduł transformacji in silico uczy się na podstawie ponad 10 000 reakcji w wewnętrznym zbiorze, który zawiera informacje o niekompatybilnych motywach strukturalnych, dopuszczalnych substratach, sugerowanych warunkach, odczynnikach i typowych warunkach. Dodatkowe informacje wykorzystywane do opracowania ścieżki syntezy obejmują sugerowane rozpuszczalniki, typowy zakres temperatur, możliwość przeprowadzania reakcji w tandemie, zasoby odnawialne, obfitość dostępnych na rynku produktów odpadowych dla odczynników, pochodzenie geograficzne przemysłowych odpadów chemicznych oraz unikanie problematycznych rozpuszczalników zgodnie z kryteriami zdrowotnymi lub środowiskowymi. Rysunek 1 przedstawia przegląd programów sztucznej inteligencji (AI) i odpowiednich metadanych branych pod uwagę podczas opracowywania domniemanych produktów nadających się do syntezy, które mogą ponownie wykorzystywać odpady przemysłowe jako bloki konstrukcyjne lub substraty i zwiększać zrównoważony rozwój chemiczny.

Rysunek 1. Przegląd cech, metadanych i kroków w programach opartych na sztucznej inteligencji do recyklingu odpadów farmaceutycznych z procesu produkcyjnego A jako prekursorów lub reagentów do produkcji innych leków. (A) Lokalizacja geograficzna wszystkich rozważanych odpadów chemicznych. (B) Ilustracja przedstawiająca liczne generacje analityczne (Gn) w iteracyjnym procesie syntezy programu. Eksperckie reguły reakcji (RR) kierują transformacją związków w generacji n do generacji n+1. Po przefiltrowaniu związków z obu generacji pod kątem rozmiaru i podobieństwa do pożądanego produktu, chemicy przesyłają je do następnej syntetycznej analizy AI w oparciu o RR. (C) Ilustracja wykładniczej dywersyfikacji związków podczas kilku rund transformacji. Różne łuki reprezentują pięć różnych ścieżek syntezy, które rozpoczynają się od tych samych produktów odpadowych i prowadzą do pożądanego produktu lub leku. (D) Przedstawienie wyszukanych ścieżek i ich rankingu pod względem wykorzystania przyjaznych dla środowiska i zdrowia chemikaliów, niskiej tendencji do trudności eksperymentalnych (takich jak intensywne reakcje egzo- lub endotermiczne), ekologiczności całego procesu (np. skumulowana intensywność masy procesu, ekonomia atomowa), unikania toksycznych odczynników lub produktów ubocznych oraz lokalnego pochodzenia geograficznego zasobów odpadowych.

W programach ICHO i SW włączenie uczenia się z heurystycznych reguł chemicznych ekspertów (ICHO+, SW+) tylko nieznacznie poprawiło Wydajność planów syntetycznych. Ograniczenie programów SW do reakcji dopasowanych do produktów (SW2, SW2+) poprawiło ich wydajność. Jednak ICHO+ pozostało najwyżej ocenianą ścieżką, prawdopodobnie ze względu na dodatkową wiedzę o substratach.

Wydajność trzech typów programów została oceniona pod kątem opracowywania ścieżek syntezy obejmujących zarówno eksperymentalnie ustalone reakcje, jak i stosunkowo zaawansowane ścieżki syntezy. Plany syntetyczne dla czterech złożonych produktów opracowanych przez programy ICHO+, SW2+ i SMALLER zostały porównane na rysunku 2. Program ICHO+ zajął najwyższe miejsce w rankingu planów syntetycznych dla czterech produktów: inhibitora BRD 7/9, inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (+)-synosutyny, produktu naturalnego seimatopolidu A oraz analogu prostaglandyny - bimatoprostu.

Rysunek 2. Porównanie wydajności programów ICHO+, SW2+ i SMALLER AI na opracowanych ścieżkach syntezy produktów naturalnych i związków o znaczeniu medycznym. Histogramy znajdujące się poniżej lub powyżej każdej reakcji określają jej ranking: ICHO+ zielony; SW2+ niebieski; SMALLER różowy. Pomarańczowe słupki przedstawiają liczbę dopasowań określonej reguły reakcji eksperta. Średnie rankingi dla całej ścieżki są wymienione po prawej stronie panelu. Synteza (a) inhibitora BRD 7/9, (b) (+)-synosutyny, (c) seimatopolidu A i (d) bimatoprostu. Niebieskie kółka oznaczają ochronę OH wzdłuż ścieżek, aby wyjaśnić obróbkę zabezpieczeń z Chematica (SynthiaTM).

Na przykład, platforma oparta na AllChemy zawiera również algorytm sztucznej inteligencji, który może przewidywać właściwości molekularne związków syntetycznych. Drugim przykładem jest Oprogramowanie do retrosyntezy SYNTHIATM, które może efektywnie badać najbardziej opłacalne i innowacyjne trasy syntetyczne do produkcji docelowych cząsteczek. Chemicy mogą korzystać z opcji filtrów i wizualizacji artystycznych w celu optymalizacji syntetycznych tras związków docelowych. SYNTHIATM umożliwia dostosowanie parametrów wyszukiwania w celu zapobiegania lub promowania określonych reakcji, odczynników lub klas cząsteczek, w tym pożądanych stereoizomerów. Może generować listę dostępnych na rynku materiałów wyjściowych, gwarantując jednocześnie integralność i poufność danych klientów dzięki certyfikatowi bezpieczeństwa informacji ISO/IEC 27001.

Potęga programu AI

Le Pogam i współpracownicy opisują artykuł Wolosa i wsp.[1], w którym wykorzystano program oparty na Allchemy do identyfikacji nadających się do syntezy produktów farmaceutycznych lub rolniczych ze 189 odpadów chemicznych. Każda syntetyczna generacja algorytmu porównuje zsyntetyzowany produkt (produkty) z substancjami początkowymi i tymi uzyskanymi w generacjach pośrednich (ryc. 1B). Ponieważ celem jest ułatwienie syntezy związków o wysokiej wartości z określonych odpadów w efektywnych ramach czasowych, naukowcy mogą poprawić wydajność w następnej generacji analitycznej/syntetycznej, zachowując małe związki do wykorzystania jako bloki konstrukcyjne i cząsteczki o podobieństwie strukturalnym do docelowego związku syntetycznego.

Sieci tworzone przez AI zazwyczaj zapewniają wysoki repertuar kombinatoryczny różnorodnych reakcji, które mogą prowadzić do syntezy docelowego produktu lub leku (rys. 1C). Operator powinien ustawić próg mniejszy niż 100 000 związków, aby utrzymać rozsądne ramy czasowe obliczeń. Sieci stworzone przez sztuczną inteligencję są sprawdzane po każdym wygenerowaniu pod kątem różnych zmiennych procesowych, które bezpośrednio wpływają na bezpieczeństwo procesu syntezy, jego Wydajność, koszt i zrównoważony rozwój.

Meta-wynik zestawia atrybuty syntetycznej ścieżki, a jej ranking odzwierciedla również kary za niepożądane atrybuty w co najmniej pięciu kategoriach, które są punktowane od 1 (najbardziej pożądane) do 10 (najmniej pożądane lub najbardziej szkodliwe) (rys. 1D). Kary są nakładane za stosowanie szkodliwych lub problematycznych odczynników lub rozpuszczalników, ponieważ preferowane jest stosowanie przyjaznych dla zdrowia i środowiska odczynników, substratów, rozpuszczalników i bloków konstrukcyjnych. Kary są nakładane za trudne warunki reakcji, takie jak ekstremalne temperatury lub trudności eksperymentalne, takie jak intensywne reakcje egzo- lub endo-termiczne. Kary są również nakładane za wytwarzanie większej ilości produktów ubocznych i odpadów, co jest określane jako niska ekonomia atomowa i często jest mierzone jako intensywność masy procesu (PMI). Preferowane reakcje wytwarzają najmniejszą ilość odpadów lub produktów ubocznych. PMI zestawia masę wszystkich materiałów (odczynników, katalizatorów, reagentów, rozpuszczalników i chemikaliów roboczych) w procesie syntetycznym w stosunku do wydajności wyizolowanego produktu. Wreszcie, preferowane jest lokalne pochodzenie odpadów przemysłowych ponownie wykorzystanych jako bloki konstrukcyjne lub substraty w celu zmniejszenia kosztów transportu i zakłóceń w łańcuchu dostaw. W związku z tym kara będzie nakładana za różne lokalizacje geograficzne odpadów przemysłowych i domniemanego użytkownika.

Analiza AI z 189 produktami odpadowymi i siedmioma rundami transformacji chemicznych dostarczyła ścieżek syntezy in silico dla 300 milionów związków, w tym 69 leków i 98 agrochemikaliów. Wolos i wsp. [1] zidentyfikowali nowe ścieżki syntezy dla kilku celów, które wykorzystują produkty odpadowe tego samego pochodzenia w przeważnie łagodnych warunkach i na stosunkowo niewielu etapach. Co ciekawe, opisany program może rozszerzyć rozwój ścieżek syntezy na kilka najczęściej przepisywanych leków poprzez dodanie 1000 podstawowych odczynników do 189 dostępnych odpadów. Wolos i wsp.[1] zweryfikowali eksperymentalnie kilka z tych przewidywanych komputerowo ścieżek [1].

Podsumowanie

Opisane narzędzia do syntezy AI zapewniają możliwość przewidywania ścieżek syntezy różnorodnych związków z zestawu dowolnych, powszechnie dostępnych prekursorów, w tym przemysłowych produktów odpadowych. Obecny przepływ pracy obejmuje rozległą wiedzę na temat organicznych reakcji chemicznych i powiązanych z nimi metadanych, które można ocenić pod kątem zgodności z metrykami zrównoważonego rozwoju i zielonej chemii przy każdej transformacji. Te dodatkowe kontrole pomagają zapewnić, że proponowana ścieżka syntezy związku docelowego ma wysokie prawdopodobieństwo uzyskania realistycznych przemysłowo wydajności i zapewnia zrównoważony dostęp do jego prekursorów. Ten udoskonalony przepływ pracy AI rozszerza sieć a priori chemików retrosyntetycznych o transformacje oparte na substratach o alternatywne nowe ścieżki syntetyczne, które mogą obejmować lokalnie pozyskiwane odpady przemysłowe.

Referencje

[1] Wołos, A. et al. (2022). Komputerowo zaprojektowana zmiana przeznaczenia odpadów chemicznych na leki. Natura. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.