Wprowadzenie

 

Chemiczne bloki konstrukcyjne są substratami, na których budowane są ścieżki syntezy. W analizie retrosyntetycznej chemicy dekonstruują cząsteczkę docelową poprzez serię logicznych połączeń, aż do osiągnięcia prostszych, łatwo dostępnych prekursorów. Na wykonalność i kreatywność tych ścieżek syntezy bezpośredni wpływ ma dostępność i różnorodność tych bloków budulcowych. Dostęp do szerokiej gamy komercyjnie dostępnych związków umożliwia chemikom projektowanie nowatorskich, wydajnych i krótszych dróg syntezy - zaleta, która staje się szczególnie istotna w szybko zmieniającym się środowisku odkrywania i opracowywania leków.

 

Rola chemicznych bloków konstrukcyjnych w planowaniu retrosyntezy

 

Retrosynteza, jako strategiczne podejście doplanowania syntezypolega na redukcji złożonych cząsteczek do prostszych składników. Ostatecznym celem jest zidentyfikowanie opłacalnej ścieżki, która kończy się chemicznymi blokami konstrukcyjnymi dostępnymi na rynku lub łatwymi do syntezy. Te odczynniki punktu końcowego służą jako krytyczne kotwice dla rentowności szlaku.

Tradycyjnie retrosynteza zależała w dużej mierze od intuicji i doświadczenia chemików syntetycznych. Jednak nowoczesne narzędzia do komputerowego planowania syntezy (CASP), takie jak platforma SYNTHIA®, rozszerzają te możliwości poprzez algorytmiczne badanie wielu strategii rozłączania. Platformy te nadają priorytet trasom retrosyntetycznym, które kończą się dostępnymi blokami konstrukcyjnymi. Jeśli proponowana trasa kończy się związkiem, którego nie można pozyskać, jest ona klasyfikowana jako "nierozwiązana" - co podkreśla znaczenie solidnych i dostępnych bibliotek bloków budulcowych w planowaniu obliczeniowym dlaoptymalizacji syntezy.

 

Rozszerzanie bibliotek chemicznych bloków budulcowych w celu odblokowania nowych dróg syntezy

 

Zwiększenie różnorodności bibliotek bloków budulcowych zasadniczo zmienia przestrzeń rozwiązań dostępną dla algorytmów retrosyntetycznych. Szeroki katalog materiałów wyjściowych zwiększa prawdopodobieństwo zidentyfikowania bardziej kreatywnych, nieoczywistych połączeń. SYNTHIA®, na przykład, integruje bazę danych ponad 12 milionów komercyjnie dostępnych związków, znacznie poszerzając zakres innowacyjnych rozwiązań syntetycznych.

Ta zdolność do identyfikowania dróg poprzez mniej konwencjonalne, ale dostępne półprodukty jest transformacyjna. Na przykład, zamiast syntetyzować kluczowy fragment poprzez wieloetapowe sekwencje, chemicy mogą odkryć, że fragment ten istnieje jako możliwy do nabycia blok konstrukcyjny. W takich przypadkach syntezę można skompresować, oszczędzając czas i Zasoby. Narzędzia obliczeniowe pozwalają na szybkie badanie tej rozszerzonej przestrzeni chemicznej, systematycznie oceniając nowe ścieżki, których ręczne badanie byłoby niepraktyczne.

 

Wyzwania związane z wyborem i dostępnością chemicznych bloków konstrukcyjnych

 

Pomimo obietnicy ogromnych bibliotek bloków budulcowych, nadal istnieją praktyczne wyzwania. Dostępność musi być interpretowana nie tylko jako "istnieje w bazie danych", ale jako "dostępna przy rozsądnych kosztach, czystości i czasie realizacji". Plany generowane komputerowo mogą czasami proponować półprodukty, które są teoretycznie opłacalne, ale komercyjnie niepraktyczne. Integracja aktualnych baz danych dostawców i danych kosztowych jest niezbędna do przezwyciężenia tego ograniczenia.

SYNTHIA® rozwiązuje ten problem poprzez osadzanie metadanych zakupowych i "receptur" proceduralnych dla każdej sugerowanej trasy. Obejmują one listy odczynników, rozpuszczalników i warunków, oferując chemikom przydatne informacje do wdrożenia w skali laboratoryjnej. Ponadto platforma może filtrować ścieżki w oparciu o ograniczenia zdefiniowane przez użytkownika, takie jak wewnętrzne zapasy lub wymogi regulacyjne. Ta funkcjonalność zapewnia, że wygenerowane syntezy są nie tylko teoretycznie eleganckie, ale także praktycznie wykonalne.

 

Odkrywanie bloków konstrukcyjnych wspomagane sztuczną inteligencją dzięki SYNTHIA®

 

Sztuczna inteligencja rozszerza planowanie retrosyntetyczne, umożliwiając wyczerpujące, bezstronne wyliczenie możliwych połączeń. SYNTHIA® wykorzystuje hybrydowy silnik, który łączy wyselekcjonowane reguły eksperckie z modelami uczenia maszynowego w celu poruszania się po złożonych sieciach reakcji. Takie podejście zwiększa prawdopodobieństwo odkrycia innowacyjnych ścieżek kończących się wykonalnymi blokami konstrukcyjnymi.

Kluczową zaletą systemów opartych na sztucznej inteligencji jest ich zdolność do porównywania wielu scenariuszy tras przy użyciu wskaźników ilościowych: liczby kroków, złożoności syntetycznej i ogólnego prawdopodobieństwa sukcesu. Trasy obejmujące rzadkie lub niekonwencjonalne bloki konstrukcyjne mogą nadal uzyskiwać korzystne wyniki, jeśli przynoszą bardziej wydajne rezultaty. Chemicy mają zatem możliwość rozważenia strategii, które odbiegają od konwencjonalnego myślenia, popartego solidną walidacją obliczeniową. W porównawczych testach porównawczych SYNTHIA® wykazała doskonałą wydajność w generowaniu praktycznych syntez dla różnych celów.

 

Zrównoważony rozwój i względy zielonej chemii

 

Nowoczesne narzędzia do retrosyntezy uwzględniają również zasady zielonej chemiiw tym wskaźniki takie jak ekonomia atomowa. Na wybór bloków konstrukcyjnych coraz większy wpływ ma ślad środowiskowy odczynników i półproduktów. SYNTHIA® umożliwia planowanie syntezy z uwzględnieniem zrównoważonego rozwoju poprzez oznaczanie bloków budulcowych wskaźnikami wpływu na środowisko, pomagając użytkownikom w ustalaniu priorytetów tras o niższych kosztach ekologicznych.

Co więcej, outsourcing przygotowania złożonych półproduktów do dostawców z ekologicznymi procesami produkcyjnymi może dodatkowo zmniejszyć ilość odpadów laboratoryjnych i zużycie energii. I odwrotnie, ścieżki oparte na niebezpiecznych lub niezrównoważonych prekursorach mogą zostać pozbawione priorytetów. Integracja danych dotyczących pozyskiwania substancji chemicznych z oceną zrównoważonego rozwoju pozwala na projektowanie syntez, które są nie tylko innowacyjne i wydajne, ale także przyjazne dla środowiska.

 

Podsumowanie

 

Dostęp do kompleksowej, zróżnicowanej i dostępnej w czasie rzeczywistymbiblioteki chemicznych bloków konstrukcyjnych zmienia strategię retrosyntezy. Konwergencja solidnych narzędzi CASP i rozbudowanych baz danych bloków budulcowych - czego przykładem jest platforma SYNTHIA® - umożliwia chemikom eksplorację nowych regionów przestrzeni chemicznej, usprawnia planowanie syntezy i przyspiesza rozwój związków. Poprzez integrację kosztów, dostępności i zrównoważonego rozwoju z logiką retrosyntezy, platformy takie jak SYNTHIA® stanowią nowy standard w inteligentnym projektowaniu syntezy.

 

Referencje

1. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Usprawnienie opracowywania tras z wykorzystaniem konwergentnego planowania retrosyntezy. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Implementacja algorytmu analizy retrosyntetycznej. J Cheminform 11, 1 (2019).https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024)https://doi.org/10.1039/D3DD00213F