Introdução

 

As ferramentas de retrosíntese in silico são inestimáveis nos modernos Fluxos de Trabalho para a Descoberta de Medicamentos, acelerando a conceção de rotas e a geração de hipóteses. No entanto, embora estas plataformas permitam uma exploração rápida das possibilidades sintéticas, os seus resultados não são infalíveis. Sem uma supervisão cuidadosa, os químicos podem aceitar planos suboptimizados ou impraticáveis, levando a ineficiências ou ao fracasso total no laboratório. Este artigo examina cinco erros comuns de análise de retrosíntese e oferece orientações práticas para os ultrapassar.

 

Erro 1 - Complicar demasiado a Rota Sintética

 

Descrição: Embora as ferramentas de retrosíntese possam gerar rapidamente diversas opções sintéticas, podem por vezes propor sequências desnecessariamente complexas. Estas rotas podem incluir passos evitáveis - tais como ciclos de proteção/desproteção redundantes ou desvios indirectos - que nem sempre são ideais na prática.

Impacto: Sem uma supervisão estratégica, as rotas geradas por software podem incluir estratégias de proteção inconsistentes ou desnecessárias que não têm em conta a ortogonalidade por etapas ou o planeamento a longo prazo. Por exemplo, uma ferramenta CASP pode introduzir um grupo de proteção numa etapa e sugerir a sua remoção pouco tempo depois - sem considerar se poderia ter sido mantido em várias etapas ou evitado totalmente. Essa lógica fragmentada pode aumentar a complexidade operacional, a contagem de etapas e o risco de falha no laboratório.

Como evitar: Os químicos devem considerar a rota como um todo para construir uma estratégia de grupo de proteção coesa e minimizar conversões desnecessárias. O refinamento iterativo da rota para eliminar operações desnecessárias garante um caminho mais eficiente para o alvo.

 

Erro 2 - Ignorar a viabilidade da reação e as reacções secundárias

 

Descrição: A retrosíntese computacional assume frequentemente condições idealizadas e não assinala reacções secundárias, etapas de baixo rendimento ou riscos operacionais. Os utilizadores podem confiar nas reacções sugeridas sem validar a sua viabilidade.

Impacto: Produtos secundários imprevistos ou rendimentos fracos podem comprometer a viabilidade da rota. Por exemplo, a troca lítio-halogénio pode ser proposta sem ter em conta os riscos de homocoupling em determinadas condições. Tais descuidos podem inviabilizar a execução sintética.

Como evitar: Fazer referência cruzada das reacções propostas com precedentes da literatura ou bases de dados de reações. Plataformas como a SYNTHIA® podem fornecer sugestões de ideias, mas os químicos devem ainda verificar a robustez da reação. Consultar colegas ou químicos de processos também pode revelar limitações práticas no início do planeamento.

 

Erro 3 - Negligenciar a estereoquímica e a quiralidade

 

Descrição: Algumas ferramentas CASP tratam inadequadamente os centros quirais, resultando em propostas racémicas ou resultados estereoquímicos não especificados.

Impacto: No desenvolvimento de medicamentos, produzir o enantiómero errado ou um racemato em vez de um único estereoisómero pode tornar a via inadequada. Ignorar o controlo estereoquímico nas etapas principais pode exigir um retrabalho dispendioso ou etapas de purificação difíceis.

Como evitar: Definir explicitamente as restrições estereoquímicas durante o planeamento. Favorecer rotas que incorporem catalisadores quirais, auxiliares ou blocos de construção enantiopuros. Os químicos devem garantir que cada etapa mantenha ou introduza a estereoquímica correta com seletividade justificada.

 

Erro 4 - Não verificar a disponibilidade dos Materiais de Partida

 

Descrição: Algumas plataformas retrosintéticas geram rotas que terminam em intermediários que se supõe serem "Materiais de partida", mas que não são efetivamente compráveis. Muitas ferramentas limitam a profundidade da retrosíntese (por exemplo, parando após três ou quatro etapas), sem validar se os fragmentos terminais estão realmente disponíveis comercialmente. Isto pode resultar em planos sintéticos que parecem completos mas que, no final, dependem de compostos inacessíveis.

Impacto: Se os materiais de partida propostos não puderem ser adquiridos, a rota torna-se inviável e requer redesenhos de última hora ou síntese adicional a montante. Além disso, confiar em catálogos virtuais - comum em algumas plataformas - pode introduzir compostos com longos prazos de entrega ou viabilidade sintética incerta, atrasando ainda mais o progresso.

Como evitar: Confirmar sempre a disponibilidade dos Blocos de construção propostos utilizando bases de dados de fornecedores em tempo real ou sistemas de inventário internos. O SYNTHIA® oferece uma vantagem neste aspeto ao integrar catálogos comerciais verificados - garantindo que os materiais de partida sugeridos são compostos reais e que podem ser encomendados, em vez de entradas teóricas. Nalguns casos, as ferramentas CASP podem até destacar materiais de partida que os químicos podem ter ignorado, simplificando o percurso ao saltar etapas desnecessárias. O aproveitamento desta capacidade requer um equilíbrio entre a confiança no software e a verificação através dos canais de aquisição.

 

Erro 5 - Confiança excessiva no software sem o parecer de um especialista

 

Descrição: Um risco generalizado é tratar os resultados do CASP como autoridade e não como aconselhamento. Os algoritmos podem ignorar desconexões humanas criativas ou propor percursos alinhados com funções de pontuação e não com restrições práticas.

Impacto: Confiar cegamente no software pode resultar em escolhas não optimizadas - por exemplo, tipos de reação obscuros ou caminhos indireto que um químico treinado evitaria. Pode também ocultar oportunidades de simplificação ou melhor alinhamento com as prioridades do projeto (por exemplo, custo, segurança).

Como evitar: Manter uma abordagem humana em todas as fases. As ferramentas de retrosíntese são mais eficazes como auxiliares de ideação - e não como substitutos - do conhecimento químico. Os químicos trazem um contexto crítico que os algoritmos não têm: conhecimento prático da estabilidade dos reagentes, limitações do equipamento, preocupações com o aumento de escala e comportamento da reação no mundo real. A incorporação desta experiência laboratorial em primeira mão permite aos utilizadores identificar propostas irrealistas, racionalizar rotas e antecipar desafios a jusante. A comparação de várias rotas geradas pelo CASP e o seu refinamento com base nas realidades do laboratório e nos objectivos estratégicos garantem que a via selecionada não é apenas teoricamente sólida, mas também viável na prática. Em última análise, as sínteses mais bem sucedidas emergem da sinergia entre a amplitude computacional e o julgamento humano.

 

Considerações finais

 

Enquanto a plataformas de retrosíntese in silico como o SYNTHIA® estejam a transformar o planeamento sintético, a sua utilização eficaz exige um envolvimento crítico dos utilizadores. Evitar as armadilhas comuns - desde a complicação excessiva da rota até à negligência estereoquímica - garante que os projectos computacionais se traduzam em rotas laboratoriais viáveis. Os melhores resultados surgem quando a inteligência artificial e a intuição humana trabalham em conjunto, combinando o alcance algorítmico com o conhecimento químico para criar sínteses práticas, inovadoras e eficientes.

 

Referências

1. Maziarz K, Tripp A, Liu G, et al. Reavaliando Algoritmos de Retrossíntese com Syntheseus. arXiv. (2023).https://arxiv.org/html/2310.19796v3
2. Torren-Peraire, P., Verhoeven, J., Herman, D. et al. Melhorar o desenvolvimento de rotas utilizando o planeamento de retrosíntese convergente. J Cheminform 17, 26 (2025).https://doi.org/10.1186/s13321-025-00953-1
3. MilliporeSigma. Superar os principais desafios na Descoberta de medicamentos. Diretor de laboratório. (2022).https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992