Introdução

 

Os Blocos de construção química são os substratos a partir dos quais são construídas as Vias sintéticas. Na análise retrosintética, os químicos desconstroem uma molécula alvo através de uma série de desconexões lógicas até chegarem a precursores mais simples e facilmente disponíveis. A viabilidade e a criatividade destas rotas sintéticas são diretamente influenciadas pela disponibilidade e diversidade destes Blocos de Construção. O acesso a uma vasta gama de compostos comercialmente acessíveis permite aos químicos conceberem rotas sintéticas novas, eficientes e mais curtas - uma vantagem que se torna particularmente crítica nos ambientes acelerados da descoberta e desenvolvimento de medicamentos.

 

O papel dos Blocos de Construção Química no Planeamento Retrosintético

 

A retrossíntese, como uma abordagem estratégica paraPlaneamento de sínteseA retrosíntese, como uma abordagem estratégica ao planeamento da síntese, gira em torno da redução de moléculas complexas a constituintes mais simples. O objetivo final é identificar uma via viável que termine em Blocos de construção químicos que estejam comercialmente disponíveis ou sejam facilmente sintetizáveis. Estes reagentes de ponto final servem como âncoras críticas para a viabilidade da via.

Tradicionalmente, a retrosíntese dependia muito da intuição e da experiência dos químicos sintéticos. No entanto, as ferramentas modernas de planeamento de síntese assistido por computador (CASP), como a plataforma SYNTHIA®, alargam esta capacidade explorando algoritmicamente várias estratégias de desconexão. Estas plataformas dão prioridade a rotas retrosintéticas que terminam com Blocos de construção disponíveis. Se uma rota proposta termina num composto que não pode ser obtido, é classificada como "não resolvida" - enfatizando a importância de bibliotecas de blocos de construção robustas e acessíveis no planeamento computacional paraotimização da síntese.

 

Expansão das Bibliotecas de Blocos de Construção Químicos para Desbloquear Novas Rotas

 

O aumento da diversidade das bibliotecas de blocos de construção altera fundamentalmente o espaço de solução disponível para os algoritmos retrosintéticos. Um vasto catálogo de materiais de partida aumenta a probabilidade de identificar conexões mais criativas e não óbvias. SYNTHIA®, por exemplo, integra uma base de dados de mais de 12 milhões de compostos comercialmente disponíveis, alargando significativamente o âmbito de soluções sintéticas inovadoras.

Esta capacidade de identificar rotas através de intermediários menos convencionais, mas disponíveis, é transformadora. Por exemplo, em vez de sintetizar um fragmento chave através de sequências de várias etapas, os químicos podem descobrir que o fragmento existe como um bloco de construção que pode ser adquirido. Nesses casos, a síntese pode ser comprimida, poupando tempo e recursos. As ferramentas computacionais permitem o rastreio rápido deste espaço químico alargado, avaliando sistematicamente novas vias que seriam impraticáveis de explorar manualmente.

 

Desafios na seleção e acessibilidade de blocos de construção químicos

 

Apesar da promessa de vastas bibliotecas de blocos de construção, subsistem desafios práticos. A disponibilidade deve ser interpretada não apenas como "existe numa base de dados", mas como "acessível a um custo razoável, pureza e prazo de entrega". Os planos gerados por computador podem, por vezes, propor produtos intermédios que são teoricamente viáveis mas comercialmente impraticáveis. A integração de bases de dados de fornecedores e de dados de custos actualizados é essencial para ultrapassar esta limitação.

O SYNTHIA® resolve este problema integrando metadados de compra e "receitas" processuais para cada rota que sugere. Estas incluem listas de reagentes, solventes e condições, oferecendo aos químicos informações acionáveis para a implementação à escala de bancada. Além disso, a plataforma pode filtrar percursos com base em restrições definidas pelo utilizador, tais como inventários internos ou requisitos regulamentares. Essa funcionalidade garante que as sínteses geradas não sejam apenas teoricamente elegantes, mas também executáveis na prática.

 

Descoberta de Blocos de Construção Química Assistida por IA com SYNTHIA®

 

A inteligência artificial aumenta o planeamento retrosintético ao permitir uma enumeração exaustiva e imparcial de possíveis desconexões. O SYNTHIA® emprega um mecanismo híbrido que combina regras de especialistas com modelos de aprendizado de máquina para navegar em redes de reação complexas. Esta abordagem aumenta a probabilidade de descobrir caminhos inovadores que terminam em Blocos de Construção viáveis.

Uma das principais vantagens dos sistemas orientados para a IA é a sua capacidade de comparar vários cenários de rotas utilizando métricas quantitativas: número de passos, complexidade sintética e probabilidade global de sucesso. As rotas que envolvem Blocos de construção raros ou não convencionais podem ainda assim obter resultados favoráveis se produzirem resultados mais eficientes. Os químicos ficam assim habilitados a considerar estratégias que se desviam do pensamento convencional, apoiadas por uma validação computacional robusta. Em análises comparativas, SYNTHIA® demonstrou um desempenho superior na geração de sínteses acionáveis em diversos alvos.

 

Considerações sobre sustentabilidade e Química Verde

 

As ferramentas modernas de retrosíntese também incorporam princípios da Química verdeincluindo métricas como a economia de átomos. A seleção de blocos de construção é cada vez mais influenciada pela pegada ambiental de reagentes e intermediários. SYNTHIA® permite um planeamento de síntese consciente da sustentabilidade, marcando os blocos de construção com indicadores de impacto ambiental, ajudando os utilizadores a dar prioridade às rotas com menor custo ecológico.

Além disso, a subcontratação da preparação de intermediários complexos a fornecedores com processos de fabrico com certificação ecológica pode reduzir ainda mais os resíduos laboratoriais e o consumo de energia. Por outro lado, as vias que dependem de precursores perigosos ou não sustentáveis podem ser despriorizadas. A integração de dados sobre o fornecimento de produtos químicos com avaliações de sustentabilidade permite a realização de projectos de síntese que são não só inovadores e eficientes, mas também ambientalmente responsáveis.

 

Considerações finais

 

O acesso a uma biblioteca abrangente, diversificada e acessível em tempo realbiblioteca de Blocos de construção químicos está a remodelar a estratégia retrosintética. A convergência de ferramentas CASP robustas e de bases de dados de blocos de construção expansivas - exemplificadas pela plataforma SYNTHIA® - está a permitir aos químicos explorar novas regiões do espaço químico, simplificar o Planeamento de síntese e acelerar os pipelines de desenvolvimento de compostos. Ao integrar o custo, a disponibilidade e a sustentabilidade na lógica retrosintética, plataformas como a SYNTHIA® representam um novo padrão no design de síntese inteligente.

 

Referências

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2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Uma implementação de algoritmo de análise retrosintética. J Cheminform 11, 1 (2019).https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Ciência química acelerada com IA, Digital Discovery, 3(1). (2024)https://doi.org/10.1039/D3DD00213F