De um alvo de doenças raras a uma via robusta: como o software de retrosíntese SYNTHIA® ajuda
 

Os programas de medicamentos órfãos destinam-se a pequenas populações de doentes, mas as próprias moléculas podem, ainda assim, apresentar um elevado peso molecular, ser estruturalmente complexas e depender de sínteses em várias etapas que exigem conhecimentos aprofundados de química. 

E como estes programas seguem frequentemente vias regulamentares aceleradas, o prazo para a conceção da rota, a seleção de materiais e a compreensão do processo pode encurtar-se rapidamente. 

É exatamente por isso que o desenvolvimento de medicamentos órfãos é tão relevante para os utilizadores do software de retro-síntese SYNTHIA®.

Para os químicos que trabalham na descoberta, no desenvolvimento de processos ou na transferência técnica, os programas de medicamentos órfãos criam um desafio muito específico: é necessário tomar decisões inteligentes sobre as rotas de síntese numa fase inicial, muitas vezes com tempo limitado e pouca margem para desvios. O SYNTHIA® foi concebido para esse momento. Ajuda-o a explorar rotas, a comparar alternativas e a passar mais rapidamente da questão «Será que conseguimos fazer isto?» para «Qual é a melhor forma de fazer isto agora?».

Por que razão o desenvolvimento de medicamentos órfãos é mais importante do que nunca
 

As doenças raras são normalmente definidas como condições que afetam entre 4 e 6 pessoas em cada 10 000, e a designação de medicamento órfão pode trazer incentivos como exclusividade de mercado, créditos fiscais para investigação clínica qualificada e isenção das taxas de utilização da FDA.
Essa combinação tornou o desenvolvimento de medicamentos órfãos um dos principais focos estratégicos em todo o setor biofarmacêutico. De facto, o artigo em anexo refere que cerca de 44% dos ensaios clínicos a nível mundial se destinam a doenças raras. E o mercado está a crescer rapidamente. Prevê-se que o mercado dos medicamentos órfãos cresça a uma taxa de crescimento anual composta (CAGR) superior a 10 % até 2030, em comparação com 7,5 % para os medicamentos não órfãos.

Mas, para os químicos, a questão não se resume apenas ao crescimento do mercado. Trata-se do que esse crescimento significa no laboratório:

  • mais programas de pequeno volume, mas de elevado valor
  • mais pressão para reduzir os riscos nas etapas iniciais
  • maior necessidade de uma abordagem de processos escalável e flexível
  • maior procura por decisões químicas que apoiem tanto a rapidez como a viabilidade futura da produção
  • Por outras palavras: menos tempo para becos sem saída.

O papel da SYNTHIA®
 

Neste artigo técnico, a equipa dos Serviços CDMO de Pequenas Moléculas da Millipore® recorre à sua experiência no apoio a empresas farmacêuticas no desenvolvimento de medicamentos órfãos — e ao papel que o SYNTHIA® desempenha nesse contexto — para mostrar como a exploração de vias assistida por tecnologias digitais e a tomada de decisões baseada em dados ajudam a identificar vias escaláveis e a definir condições de reação ótimas mais rapidamente. É exatamente aí que o SYNTHIA® entra em ação.

Desenvolvido ao longo de duas décadas, o SYNTHIA® acelera o desenvolvimento de rotas sintéticas através de regras codificadas por especialistas, baseadas em transformações químicas comprovadas e no acesso a um vasto catálogo de matérias-primas e blocos de construção disponíveis no mercado.

Permite aos químicos planear automaticamente rotas para moléculas-alvo novas e já publicadas, gerar até 50 opções de vias e identificar blocos de construção disponíveis no mercado numa fase inicial do processo. 

No caso dos programas de medicamentos órfãos, isso é importante porque a seleção da via de síntese raramente se resume a um exercício do tipo «fazer uma vez». A primeira via que escolher poderá ter de servir de base para:

  • um trabalho rápido de viabilidade
  • acesso rápido a pequenos lotes clínicos
  • uma otimização futura
  • eventual aumento de escala ou expansão
  • um controlo mais rigoroso sobre o custo dos produtos e a carga de purificação 

O que isto significa, na prática, para os químicos
 

Um bom percurso para um medicamento órfão nem sempre é o mais curto. E também nem sempre é o mais barato, pelo menos no papel.
Por vezes, o melhor percurso é aquele que:

  • evita uma transformação instável
  • parte de um intermediário que se possa adquirir
  • reduz a complexidade dos grupos protetores
  • elimina um estrangulamento na purificação
  • utiliza uma química que a sua equipa pode escalar com confiança
  • mantém as opções em aberto quando o programa avança subitamente mais depressa do que o esperado

O SYNTHIA® é útil neste contexto porque permite comparar vias de forma estruturada. Pode introduzir uma molécula-alvo, gerar vias retrossintéticas alternativas e refinar os resultados com base em critérios como o preço da matéria-prima, o número de etapas, a semelhança entre vias, os grupos protetores e as reações ou moléculas desejadas ou indesejadas.Também pode personalizar as pesquisas para incluir a química preferida, excluir reagentes ou tipos de reação indesejados, definir limites de preço e integrar compostos de inventário proprietários. Essa combinação é especialmente relevante no desenvolvimento de medicamentos órfãos, onde os químicos têm frequentemente de equilibrar três aspetos ao mesmo tempo:

Benefícios

VELOCIDADE AGORA

Precisa de material rapidamente para a fase de descoberta ou de desenvolvimento inicial. 

ESCALABILIDADE MAIS TARDE

Não é aconselhável ficar preso a um caminho que se torne difícil de seguir durante o desenvolvimento.

RISCO EM TODO O PROCESSO

É necessário identificar os problemas sintéticos antes que se transformem em problemas de programação.

Da exploração de rotas ao desenvolvimento
mais inteligente de processos
 

Os químicos dos Serviços CDMO de Pequenas Moléculas da Millipore® salientam no seu artigo técnico que a conceção do processo deve ser feita «tendo em mente o 

resultado final», incluindo a estratégia de purificação, as oportunidades de cristalização e avaliações de escalabilidade in silico que reduzem custos e tempo em comparação com o recurso exclusivo à química húmida. O SYNTHIA® não se limita a propor uma síntese plausível. Trata-se de ajudar os químicos a analisar a qualidade das vias de síntese numa fase mais precoce. Com as suas capacidades de filtragem, classificação e visualização, os utilizadores podem analisar vias, comparar estratégias de desconexão e concentrar-se nas vias que melhor se adaptam às restrições do projeto. Também pode ajudar os utilizadores a identificar matérias-primas disponíveis no mercado e a criar listas de compras diretamente a partir das vias selecionadas. 

Isso é importante no trabalho com medicamentos órfãos, porque um número reduzido de doentes não significa baixa complexidade. Pelo contrário, estes programas exigem frequentemente decisões mais precisas numa fase mais precoce. Uma rota que pareça aceitável na primeira semana pode criar problemas reais no terceiro mês, se depender de matérias-primas dispendiosas, isolamentos complicados ou processos químicos de baixa fiabilidade.

Por que razão isto é especialmente relevante em programas
acelerados
 

Os programas de medicamentos órfãos cruzam-se frequentemente com vias de desenvolvimento aceleradas, tais como o Fast Track, a Terapia Inovadora, a Revisão Prioritária e a Aprovação Acelerada. Quando isso acontece, os prazos relacionados com a química podem ficar mais apertados.

O desenvolvimento não abranda só porque a procura de rotas é difícil. Acaba por acelerar na mesma. E isso altera o que os químicos esperam do software.

Não precisa de mais uma base de dados estática. Precisa de uma ferramenta prática de conceção de rotas que o ajude a:

  • explorar opções rapidamente
  • identificar blocos de construção disponíveis no mercado
  • aperfeiçoar as rotas de acordo com as suas próprias restrições
  • apoiar escolhas de síntese mais ecológicas e eficientes
  • colaborar com colegas em torno de uma estratégia de síntese partilhada

O SYNTHIA® foi concebido exatamente para esse tipo de fluxo de trabalho. É complementar às ferramentas da literatura, mas vai além dos precedentes da literatura, ajudando os químicos a gerar ideias de rotas que não se limitam ao que já foi publicado ou ao que uma pessoa por acaso se lembra num dia agitado. Isso pode ser uma verdadeira vantagem quando se trabalha num alvo relacionado com uma doença rara, com características estruturais invulgares e muito pouca margem para esforços desperdiçados.

O panorama geral: decisões mais rápidas, melhor química
 

O artigo técnico sobre medicamentos órfãos apresenta um argumento convincente: o sucesso destes programas depende de conhecimentos especializados em química, desenvolvimento de processos digitalizados, fabrico flexível, qualidade adequada a cada fase e gestão ágil de projetos — uma descrição que os serviços de CDMO de pequenas moléculas da Millipore® proporcionam a todas as parcerias farmacêuticas.

Para os utilizadores do SYNTHIA®, a vertente química começa cedo. Antes do aumento de escala. Antes de os problemas de aprovisionamento se multiplicarem. Antes de uma via «aceitável» se tornar a via de que todos se arrependem.

É por isso que o desenvolvimento de medicamentos órfãos não é apenas uma tendência comercial. É um caso de utilização convincente para uma melhor retrossíntese e uma melhor seleção de vias. O SYNTHIA® ajuda os químicos a avançarem mais rapidamente, mas, mais importante ainda, ajuda-os a avançarem com um objetivo definido: comparando vias, reduzindo pontos cegos e selecionando rotas que estejam mais bem alinhadas com as pressões reais do desenvolvimento.

Os programas dedicados a doenças raras podem servir populações pequenas. Mas as decisões químicas por trás deles podem ter um impacto desproporcionado. E é aí que o desenho inteligente das rotas se torna mais importante.