Manuais de recuperação de erros para síntese automatizada em ciclos de ciclo fechado

A necessidade de recuperação de erros

Mesmo com planeamento e automatização avançados, a Síntese química continua a ser uma ciência experimental - os resultados inesperados são inevitáveis. Num ciclo de ciclo fechado (conceção → síntese → análise → nova conceção), podem ocorrer erros em qualquer fase. Uma reação pode falhar, uma bomba pode entupir, um sensor pode produzir dados ruidosos ou um intermediário pode decompor-se. Sem a presença da intuição humana, os sistemas autónomos têm de se basear em estratégias predefinidas - "manuais de recuperação de erros" - para detetar e responder. Estes manuais actuam como estruturas de contingência que mantêm as plataformas automatizadas adaptáveis, assegurando que recuperam de forma independente ou que escalam os problemas com diagnósticos claros.

Tipos de erros na síntese automatizada

Várias categorias de falhas são comuns na química automatizada:

• Falha sintética: Um passo planeado não produz o produto desejado devido a reacções secundárias concorrentes, conversão insuficiente ou intermediários instáveis. Quando isto acontece no início de uma rota, os passos a jusante tornam-se irrelevantes.
• Erros analíticos ou de deteção: Instrumentos como LC/MS podem identificar incorretamente os produtos ou não detetar espécies de baixa abundância, conduzindo a falsos negativos ou positivos.
• Problemas de manuseamento de materiais: Problemas como canais de fluxo obstruídos, válvulas defeituosas, cartuchos de reagentes vazios ou precipitados inesperados são frequentes em configurações de Alto Rendimento e de fluxo.
• Desvios das condições de reação: A ultrapassagem da temperatura, a evaporação do solvente ou as flutuações de pressão podem fazer descarrilar as experiências.
  

Cada tipo de falha exige uma resposta adaptada. Por exemplo, se faltar um produto chave, o manual pode instruir o sistema para fazer uma pausa, invocar o planeador de retrosíntese para um caminho alternativo e reiniciar - semelhante à forma como o GPS recalcula as rotas quando as estradas estão bloqueadas. Desta forma, o software de retrosíntese SYNTHIA® torna-se um aliado na recuperação, fornecendo soluções sintéticas alternativas quando as tentativas iniciais falham.

Estratégias de Resposta Adaptativa

As plataformas autónomas incorporam cada vez mais a monitorização adaptativa. Análises em linha, como UV, cromatografia ou espetroscopia, podem sinalizar quando as reações se desviam do comportamento esperado. Em vez de avançar às cegas, os sistemas podem acionar loops de repetição inteligentes - ajustando a temperatura, estendendo o tempo de reação ou adicionando catalisador antes de prosseguir. Algumas plataformas utilizam rotinas de conceção de experiências em miniatura para explorar condições próximas até se obter um resultado viável.

Se as tentativas falharem, são necessárias medidas mais drásticas. Os manuais podem dar instruções ao planeador da IA para propor uma transformação alternativa ou ignorar completamente o passo falhado. Como referido em perspectivas recentes, a capacidade de rever as Rotas sintéticas em tempo real distingue as plataformas totalmente autónomas dos Fluxos de trabalho automatizados estáticos.

Recuperação de erros de hardware

Para falhas relacionadas com o hardware, as soluções de engenharia dominam o manual. Nos sistemas de fluxo, as obstruções podem ser detectadas através de picos de pressão ou taxas de fluxo reduzidas. Os passos de recuperação típicos incluem rotinas de lavagem automatizadas, mudança para canais de reserva ou desvio de misturas para módulos de arrefecimento. Os sistemas robóticos baseados em lotes têm frequentemente um reinício mais fácil: se um frasco falhar, o robô pode descartá-lo e repetir o passo num novo recipiente. Os cartuchos descartáveis e as placas de micropoços aumentam a robustez ao localizarem as falhas.

Algumas plataformas comerciais utilizam frascos ou cartuchos selados concebidos para isolar as falhas. Por exemplo, os sistemas assistidos por micro-ondas podem colocar em quarentena frascos rachados ou defeituosos enquanto o resto da experiência continua sem interrupções. Essa compartimentação evita que problemas localizados prejudiquem campanhas experimentais inteiras.

Desenvolvimento de um manual de recuperação de erros

Os manuais de recuperação de erros assumem normalmente a forma de árvores de decisão codificadas num software de automatização. Uma entrada simplificada pode indicar: SE não for detectado nenhum produto após o Passo 2, ENTÃO aumentar o tempo de reação em 50% e tentar novamente. SE continuar a não ser detectado qualquer produto, ENTÃO invocar a IA de retrospeção para o Passo 2 alternativo. Outra: SE a pressão do reator exceder o limiar, ENTÃO parar a bomba e acionar a rotina de lavagem. SE a descarga falhar, ENTÃO abortar e alertar o operador.

Com o tempo, estes conjuntos de regras podem expandir-se através da experiência. À medida que os sistemas executam mais ciclos, os manuais podem ser aumentados com novas contingências - ou mesmo aprendidos automaticamente através da aprendizagem automática. O objetivo a longo prazo é uma plataforma auto-aperfeiçoada que refina as suas estratégias de recuperação, aprendendo com as falhas da mesma forma que os químicos humanos. Apesar da tendência crescente para uma maior automatização, é importante notar que não existe atualmente uma integração técnica direta entre o SYNTHIA e qualquer plataforma de síntese automatizada; os conhecimentos humanos continuam a ser essenciais, uma vez que os utilizadores precisam de reavaliar os planos de retrosíntese e traduzi-los de volta para o computador.

Supervisão humana e transferência

Embora a automatização esteja a avançar, a supervisão humana continua a ser uma rede de segurança importante. Na prática, as falhas repetidas ou as anomalias inesperadas são frequentemente encaminhadas para os operadores. Os manuais podem incluir limites para quando parar e alertar os humanos para intervir. No entanto, olhando para o futuro, os sistemas podem evoluir para resolver problemas de forma mais independente - recorrendo a bases de dados bibliográficas ou a dados experimentais anteriores para propor soluções, tal como um investigador humano que consulta referências.

Considerações finais sobre a recuperação de erros

Os manuais de recuperação de erros são essenciais para tornar a automação em circuito fechado resiliente. Ao antecipar os modos de falha e incorporar estratégias adaptativas, as plataformas de síntese automatizadas podem manter as experiências a funcionar sem problemas, mesmo quando as condições se desviam. À medida que estes manuais se tornam mais ricos e mais adaptáveis, os laboratórios de circuito fechado aproximar-se-ão da autonomia total, onde as máquinas não só executam a química, mas também resolvem problemas, recuperam e melhoram ao longo do tempo.

Referências

1. Gao W, Raghavan P, Coley CW. Plataformas autónomas para síntese orgânica orientada por dados. Nat Commun. 2022 Feb 28;13(1):1075. doi: 10.1038/s41467-022-28736-4. PMID: 35228543; PMCID: PMC8885738.