Introdução

A análise retrossintética está subjacente à conceção de rotas sintéticas, permitindo aos químicos retroceder de moléculas complexas para materiais de partida mais simples e acessíveis. Ao longo do tempo, surgiram diversas estratégias para aperfeiçoar este processo, desde técnicas fundamentais baseadas na lógica até métodos sofisticados orientados para a IA. Este artigo descreve as principais abordagens em retrosíntese e explora como as ferramentas modernas, como a plataforma SYNTHIA^®, integram essas estratégias para agilizar o Planeamento de síntese.

 

Estratégia de desconexão clássica

Descrição geral

Formalizada pela primeira vez por E.J. Corey, a abordagem de desconexão é a base da retrosíntese tradicional. Os químicos usam essa estratégia para identificar ligações estratégicas na molécula alvo cuja clivagem produz precursores mais simples. Estas "desconexões" são guiadas por tipos de reação conhecidos e interconversões de grupos funcionais.

Caraterísticas

As principais tácticas incluem a identificação de grupos funcionais prontos a serem transformados, o reconhecimento de motivos simétricos e a proposta de sínteses idealizadas. O raciocínio baseado em sínteses traduz fragmentos estruturais em equivalentes sintéticos comercialmente disponíveis. Este processo é baseado na lógica química e no pensamento criativo.

Significado

A abordagem clássica continua a ser fundamental, mesmo quando o software automatiza cada vez mais o planeamento retrosintético. A lógica da manipulação de grupos funcionais e a Desconexão estratégica de ligação continua a orientar as estratégias manuais e algorítmicas. SYNTHIA^®, por exemplo, imita este raciocínio nas suas aplicações de regras de reação, mantendo uma ponte entre a lógica tradicional e as ferramentas digitais.

 

Abordagens baseadas em regras e sistemas especializados

Descrição geral

Com o advento da computação, os químicos começaram a codificar o conhecimento retrosintético em sistemas especializados. Estas plataformas baseadas em regras aplicam modelos de reação selecionados para desconstruir moléculas alvo, automatizando a retrosíntese com base em transformações estabelecidas.

Caraterísticas

Planeamento de síntese baseado em regras utiliza sistemas que funcionam de forma determinística, garantindo transparência e reprodutibilidade. Cada transformação sugerida corresponde a um tipo de reação conhecido. Os algoritmos de pontuação podem dar prioridade a rotas com menos etapas, rendimentos mais altos ou maior sustentabilidade. SYNTHIA^® emprega uma extensa base de dados de regras construída a partir de milhares de reações definidas por especialistas.

Importância

Esta abordagem trouxe a primeira onda de planeamento de síntese assistido por computador. Acelerou a descoberta de rotas e tornou mais acessíveis as transformações obscuras, mas válidas. A natureza estruturada dos sistemas baseados em regras constitui uma base robusta para plataformas híbridas que combinam conhecimentos especializados com previsões de aprendizagem automática.

 

Abordagens baseadas em IA e aprendizagem automática

Descrição geral

As ferramentas modernas de retrosíntese utilizam cada vez mais a IA e a aprendizagem automática para prever Rotas sintéticas. Estes modelos analisam vastos conjuntos de dados de reacções para aprender como as moléculas são transformadas, permitindo-lhes sugerir estruturas precursoras para um composto alvo.

Caraterísticas

A retrosíntese orientada por IA compreende normalmente duas partes: um modelo de passo único que sugere possíveis precursores para uma determinada molécula e um planeador de vários passos que os encadeia numa rota sintética completa. As técnicas incluem a previsão baseada em modelos, classificadores de redes neuronais e aprendizagem baseada em grafos. As estratégias de pesquisa, como a A* ou a pesquisa em árvore de Monte Carlo, navegam no complexo espaço de síntese.

Significado

Estes métodos baseados em dados expandem o âmbito da retrosíntese, identificando novas rotas para além das regras definidas por especialistas. No entanto, como as previsões do modelo devem ser validadas quanto à plausibilidade química, plataformas como SYNTHIA^® combinam sugestões baseadas em ML com validação baseada em regras para garantir o realismo sintético.

 

Estratégias lineares vs. convergentes

Retrossíntese linear

Uma estratégia linear procede passo a passo, decompondo a molécula numa única sequência. Embora direta, pode conduzir a longas rotas sintéticas onde as perdas de rendimento se acumulam com cada passo adicional.

Retrossíntese convergente

A síntese convergente envolve a preparação de múltiplos fragmentos separadamente e a sua montagem mais tarde na sequência. Isto reduz o caminho linear mais longo e melhora frequentemente o rendimento global. Retrosinteticamente, requer a identificação de intermediários chave e desconexões de ramificações.

Impacto e tendências

Os dados da síntese farmacêutica mostram que as estratégias convergentes dominam a prática moderna. As ferramentas de planeamento suportam agora a deteção de intermediários partilhados e a otimização de vários alvos. SYNTHIA^® incorpora essas Funcionalidades, permitindo que os químicos explorem computacionalmente as oportunidades convergentes.

 

Retrossíntese com estratégias verdes e biocatalíticas

Descrição geral

A síntese sustentável é cada vez mais importante. O planeamento retrosintético inclui agora considerações ambientais e de segurança, integrando princípios de química verde e alternativas biocatalíticas sempre que possível.

Caraterísticas

A retrosíntese ecológica dá prioridade a rotas com menos etapas, menos resíduos e reagentes mais seguros. A biocatálise, em que as enzimas substituem métodos químicos mais agressivos, está a ganhar força. As plataformas avançadas anotam as reacções com métricas de sustentabilidade ou assinalam opções biocatalíticas. A conceção de rotas para economia de átomos e para evitar grupos protetores é também um ponto forte das ferramentas CASP.

Importância

Esta mudança alinha o Planeamento de síntese com a gestão ambiental. A ênfase do ^SYNTHIAênfase do SYNTHIA® em APIs ecológicos desde a conceção reflete-se na capacidade do SYNTHIA^®de apresentar opções mais ecológicas, permitindo que os químicos otimizem não apenas a viabilidade, mas também a sustentabilidade.

 

Sinergia homem-IA no planeamento retrosintético

Descrição geral

Atualmente, o planeamento retrosintético mais eficaz emerge da colaboração entre humanos e IA. Esta meta-estratégia aproveita os pontos fortes únicos de cada um: a intuição humana e a compreensão contextual, e a pesquisa exaustiva e o processamento de dados da IA.

Caraterísticas

Os químicos orientam e aperfeiçoam as rotas geradas por software, combinando a amplitude algorítmica com a profundidade da experiência. Plataformas como a SYNTHIA^® permitem aos utilizadores introduzir restrições, rejeitar etapas indesejadas e solicitar rotas alternativas, promovendo a co-conceção iterativa.

Significado

Esta sinergia maximiza a criatividade, a Eficiência e a praticidade. Permite aos químicos resolver problemas complexos mais rapidamente e com maior confiança, assegurando que a retrosíntese continua a ser uma ciência e uma arte.

 

Conclusão

A análise retrosintética avançou de exercícios manuais com lápis e papel para Fluxos de trabalho dinâmicos com IA. Cada estratégia - desconexão clássica, sistemas especializados, aprendizagem automática, planeamento convergente e síntese verde - acrescenta valor à conceção moderna de rotas. Juntas, elas formam um kit de ferramentas abrangente para enfrentar desafios sintéticos. SYNTHIA^® exemplifica esta integração, oferecendo aos químicos uma plataforma inteligente, reactiva e sustentável para a exploração retrosintética. Ao abraçar todo o espetro de estratégias, os investigadores podem planear com maior rapidez, precisão e consciência ambiental, impulsionando a química sintética para a sua próxima era.

 

Referências

1. MilliporeSigma. Superar os principais desafios na Descoberta de medicamentos. Gestor de laboratório. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. Uma implementação de algoritmo de análise retrosintética. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Ciência química acelerada com IA, Digital Discovery, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F