Automação sintética: Uma revolução da Idade da Pedra para a Era Moderna

Adaptado de
Fang, G., Lin, D.-Z. e Liao, K. (2023), Synthetic Automations: Uma revolução da "Idade da Pedra" para a Era Moderna. Chin. J. Chem., 41: 1075-1079. https://doi.org/10.1002/cjoc.202200713
Publicado com a cortesia de Wiley.

A síntese orgânica tradicional registou progressos notáveis, mas a operação manual, a reprodutibilidade inconsistente e a eficiência inadequada impedem a sua evolução fiável para a automatização inteligente. A química orgânica está a começar a adotar software de Inteligência artificial (IA) para substituir processos de trabalho intensivo, tais como a pesquisa para o desenvolvimento de potenciais Vias sintéticas, identificando reagentes de reação com escolhas classificadas de planos de síntese orgânica putativos e síntese automatizada. Neste documento, Liao e os seus colegas destacam alguns dos avanços representativos na síntese automatizada e apresentam os desafios actuais e as direcções futuras neste domínio.

Antecedentes

A revolução industrial nos séculos XVIII e XIX testemunhou o poder do fabrico automatizado. A Síntese Orgânica tem dependido de mão de obra altamente qualificada (químicos) para criar e efetuar o processo de montagem molecular. Na década de 1960, Merrifield relatou o primeiro sistema automatizado em química orgânica: síntese de péptidos em fase sólida, ligando o terminal C a uma resina e mascarando o terminal N com um grupo protetor. A configuração da automação bombeia os reagentes e solventes relevantes, mistura-os com a resina e remove-os na ordem correta para obter desproteção, acilação, separação e purificações.

Na maioria dos casos, a síntese orgânica continua a ser um processo que consome muito tempo e trabalho e que fornece resultados variáveis devido a diferenças de técnicas em laboratórios e instalações diferentes. Neste tópico emergente, Fang e colegas destacam vários avanços recentes, como a investigação orientada por IA, o planeamento de síntese assistido por IA e a automatização do processo de síntese real por robôs integrados em IA. São também apresentados os desafios na conceção e implementação das Vias sintéticas automatizadas.

Breakthroughs

Muitos medicamentos são pequenas moléculas com estruturas químicas diversas e, portanto, exigem procedimentos personalizados que consomem dinheiro e mão de obra altamente treinada. Burke desenvolveu uma estratégia de montagem iterativa de catalisadores de carbono 2D e 3D de cobalto (C-Csp2, C-Csp3) e automatizou o processo para sintetizar 14 classes diversas de pequenas moléculas. A utilização de ácido tetrametil-N-metiliminodiacetico (TIDA) apoiou a formação de ligações C-Csp3. Esta máquina de síntese, associada a mais de 5000 Blocos de construção comerciais, poderia apoiar a síntese de numerosas pequenas moléculas.

As plataformas sintéticas baseadas em fluxo podem fornecer um controlo preciso das temperaturas de reação, tempos de reação e composição, e podem desempenhar um papel importante na síntese automatizada. Por exemplo, o dispositivo de fluxo rápido Tiny Tides inventado por Li e Pentelute et al. pode produzir com Eficiência ácido nucleico peptídico conjugado com peptídeos penetrantes nas células [1]. Mo et al. aceleraram a descoberta de novos processos electroorgânicos com experimentação de Alto Rendimento na sua plataforma microfluídica automatizada de análise e rastreio de gota única em 2020 [2]. Em 2022, Wang et al. conceberam uma plataforma de ensaio de electrocatalisadores: Realizou 942 testes efectivos em 109 catalisadores bimetálicos à base de cobre em 55 horas [3].

Gilmore e colaboradores desenvolveram um Sintetizador automatizado de várias etapas que, de forma estável e reprodutível, podia fornecer processos sintéticos lineares e convergentes, organizando vários módulos de fluxo contínuo em torno de um núcleo central [4]. A mudança de um módulo para outro não exigia configuração manual. O instrumento também incluía monitorização em linha com ressonância magnética nuclear (RMN) e espetroscopia de infravermelhos (IV): a monitorização facilitava a análise pós-reação e o feedback. Demonstraram a flexibilidade da configuração de fluxo radial sintetizando uma biblioteca de derivados do fármaco anti-convulsivo rufinamida.

O grupo de Mo descreveu uma plataforma automatizada que recolheu estimativas de polaridade por cromatografia em camada fina (TLC) em linha em 2022 [5]. A plataforma de IA treinada poderia estimar a probabilidade de separação de vários compostos e ajudar a propor condições de purificação.

Para minimizar a necessidade de contribuições de químicos humanos, o grupo de Cronin (2019) desenvolveu o Chemputer que fornece instruções metodológicas para as etapas individuais e integra a automação da plataforma com técnicas em escala de bancada usando um algoritmo de processamento de linguagem natural (PNL) [6]. O sistema Chemputer pode extrair procedimentos sintéticos de publicações, transformar o plano de síntese em linguagem de descrição química usada para procedimentos, converter as instruções em comandos para manipulação da plataforma automatizada e dirigir a síntese química. Sem intervenção humana, o Chemputer montou três produtos farmacêuticos de alta qualidade com rendimentos e purezas superiores aos obtidos durante os procedimentos manuais de síntese e purificação Um marco na automatização da síntese química orgânica foi conseguido por Coley et al. [7]. O seu programa de síntese química assistida por computador envolveu um planeamento de síntese baseado em milhões de reacções químicas publicadas e simulações in silico para maximizar o sucesso. O programa de síntese de IA dirigia uma plataforma modular de fluxo contínuo que executava a síntese reconfigurando automaticamente o braço robótico. O seu poder foi demonstrado através do planeamento e síntese de 15 compostos, incluindo vários inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) e fármacos NSAID.

Grzybowski e Burke et al. descreveram um sistema iterativo de aprendizagem automática para explorar as condições gerais de reação no protocolo de síntese automatizada proposto [8]. Um Fluxo de trabalho simples de ciclo fechado aproveitou a matriz guiada por dados aprendidos por máquina para dar prioridade e selecionar reacções subsequentes para teste, e utilizou a experimentação robótica para aumentar a precisão, o rendimento e a reprodutibilidade. O seu Fluxo de trabalho através da experimentação e da aprendizagem automática identificou as condições de reação para a reação de acoplamento hetero(aril Suzuki-Miyaura que confirmou a sua utilidade para dificuldades de otimização química multidimensional.

O grupo de Cooper descreveu o primeiro robô móvel integrado na IA que executou autonomamente 688 reacções ao longo de oito dias para testar exaustivamente dez variáveis experimentalmente [9]. No entanto, o robô não tinha capacidade de software para captar o conhecimento químico existente, nem de aprendizagem automática para gerar novas hipóteses científicas.

O grupo de Jiang (2022) descreveu uma plataforma de IA, denominada AI-Chemist, que podia realizar os passos essenciais para propor e classificar o Planejamento de síntese, a execução dos passos de síntese, a monitorização e a recolha de dados do processo de síntese através de múltiplas reacções e passos, e a aprendizagem automática (Fig. 1) [10].

Desafio e perspectivas

Foram realizados muitos progressos nas plataformas automáticas e autónomas orientadas por IA para a síntese orgânica. No entanto, a adoção generalizada seria acelerada se fossem resolvidos os seguintes desafios.

Integração perfeita da plataforma sintética automatizada, que contém módulos para armazenamento de reagentes, módulo de preparação de reacções, numerosos módulos de reactores, instrumento(s) analítico(s) integrado(s) para monitorização de reacções, sistema de purificação, sistema de gestão de compostos, unidade de monitorização e consola. Devido às limitações de espaço na maioria dos laboratórios, a dimensão dos instrumentos e da plataforma não deve, idealmente, ser superior à de um exaustor. O(s) algoritmo(s) para o planeamento de síntese assistido por computador ou por IA deve(m) ser integrado(s) na plataforma de Síntese Química Assistida por Computador (CASP) e no equipamento de monitorização sem problemas.

A plataforma física e o software devem ser facilmente personalizáveis e reconfiguráveis para utilizações futuras.

A unidade completa deve ter um preço razoável (baixo), uma vez que muitos laboratórios contratariam químicos efectivos em vez de unidades de automatização a custos semelhantes.

A plataforma de automatização e o software devem ser de fácil utilização: simples na configuração e otimização do planeamento/classificação sintética e na seleção e execução do processo sintético. A utilização de uma linguagem de programação química universal para a introdução e recuperação de dados pelos químicos ajudará a maximizar o seu benefício para os químicos humanos.

À medida que a utilização da automatização da Síntese Química Orgânica se expande, os químicos orgânicos serão libertados da experimentação repetitiva frequentemente utilizada durante a otimização. Os químicos orgânicos poderão dedicar mais tempo a responder às perguntas "O que devemos sintetizar? Porquê?" em vez da mecânica da síntese em si.

Resumo

Vários grupos estão a avançar na síntese de química orgânica orientada por IA, associando a aprendizagem automática para propor e testar experimentalmente novas rotas sintéticas promissoras automaticamente com necessidades variáveis de intervenção humana. A síntese automatizada pode melhorar os rendimentos mais elevados de forma fiável e libertar os químicos das tarefas manuais de rotina para que se possam concentrar em tarefas criativas.