Folha em branco:

Conceção assistida por computador de sínteses sustentáveis de produtos farmacêuticos e agroquímicos a partir de resíduos industriais

Adaptado de
P. Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
Publicado com a cortesia de Wiley.

Os químicos estão a procurar utilizar de forma mais eficiente os recursos químicos remanescentes das Vias sintéticas industriais, aumentando assim a sustentabilidade e ultrapassando os estrangulamentos da cadeia de abastecimento de moléculas precursoras. Aqui, uma abordagem baseada na síntese computacional de última geração identifica moléculas sintetizáveis de interesse comercial que podem utilizar um ou mais resíduos comuns de processos industriais em grande escala como substratos ou precursores. A sua classificação algorítmica de estratégias sintéticas incorpora métricas de química sustentável.

Introdução

Nas últimas décadas, os químicos estão a tentar melhorar a sustentabilidade dos processos sintéticos industriais de grande escala através da reutilização de um ou mais dos resíduos. Analogamente às estratégias sintéticas baseadas em computador na química analítica, os algoritmos informáticos recentes estão a compilar listas de resíduos industriais de fim de ciclo que podem servir como substratos ou precursores durante novas Vias sintéticas de produtos farmacêuticos relevantes. Este processo é designado por conceito de química circular ou química sustentável.

Caraterísticas de sustentabilidade classificadas no módulo de transformação in silico

Mesmo um pequeno conjunto de substratos pode gerar Vias sintéticas para milhões de compostos viáveis. Assim, os programas baseados em computador precisam de classificar as estratégias sintéticas em termos de simplicidade e sustentabilidade. Um módulo de transformação in silico aprende com mais de 10.000 reacções numa coleção interna que inclui informações sobre motivos estruturais incompatíveis, substratos admissíveis, condições sugeridas, reagentes e condições típicas. As informações adicionais utilizadas para o desenvolvimento de uma via sintética incluem solventes sugeridos, intervalo de temperatura habitual, capacidade das reacções serem realizadas em conjunto, recursos renováveis, abundância de resíduos de produtos comercialmente disponíveis para reagentes, origem geográfica de resíduos químicos industriais e prevenção de solventes problemáticos de acordo com critérios de saúde ou ambientais. A Figura 1 apresenta uma visão geral dos programas de Inteligência artificial (IA) e dos metadados pertinentes considerados durante o desenvolvimento de produtos sintetizáveis putativos que podem reutilizar os resíduos industriais como Blocos de construção ou substratos e aumentar a sustentabilidade química.

Figura 1. Visão geral das caraterísticas, metadados e etapas dos programas baseados em IA para a reciclagem de resíduos farmacêuticos do processo de fabrico A como precursores ou reagentes para o fabrico de outros medicamentos. (A) Localização geográfica de todos os resíduos químicos considerados. (B) Ilustração que mostra as numerosas gerações analíticas (Gn) no processo iterativo de síntese progressiva do programa. As regras de reação especializadas (RR) orientam a transformação dos compostos da geração n para a geração n+1. Depois de filtrarem os compostos de ambas as gerações em função do tamanho e da semelhança com o produto desejado, os químicos submetem-nos à próxima análise sintética de IA com base nas RR. (C) Ilustração da diversificação exponencial de compostos durante algumas rondas de transformações. Arcos diferentes representam cinco Vias sintéticas distintas que começam com o(s) mesmo(s) produto(s) residual(ais) e conduzem ao produto ou fármaco desejado. (D) Representação das vias recuperadas e sua classificação quanto à utilização de produtos químicos amigos do ambiente e da saúde, baixa tendência para dificuldades experimentais (tais como reacções exo- ou endotérmicas intensas), ecologia do processo global (por exemplo, Intensidade de Massa do Processo cumulativo, economia de átomos), evitar reagentes ou subprodutos tóxicos e origem geográfica local dos recursos residuais.

Nos programas ICHO e SW, a inclusão da aprendizagem a partir das regras químicas dos peritos heurísticos (ICHO+, SW+) apenas melhorou marginalmente a Eficiência dos planos sintéticos. A limitação dos programas SW às reacções de ajuste de produtos (SW2, SW2+) melhorou o seu desempenho. No entanto, o ICHO+ continuou a ser a via mais bem classificada, provavelmente devido ao seu conhecimento adicional dos substratos.

O desempenho dos três tipos de programas foi avaliado no desenvolvimento de vias sintéticas envolvendo tanto reacções estabelecidas experimentalmente como Vias sintéticas relativamente avançadas. Os planos sintéticos para quatro Produtos complexos desenvolvidos pelos programas ICHO+, SW2+ e SMALLER são comparados na Figura 2. O ICHO+ obteve a classificação mais elevada para os planos sintéticos dos quatro produtos: o inibidor da BRD 7/9, o inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina (+)-sinosutina, o produto natural seimatopolida A e o análogo da prostaglandina bimatoprost.

Figura 2. Comparações de desempenho dos programas de IA ICHO+, SW2+ e SMALLER em Vias sintéticas desenvolvidas para produtos naturais e compostos medicamente relevantes. Os histogramas localizados abaixo ou acima de cada reação quantificam a sua classificação: ICHO+ verde; SW2+ azul; SMALLER cor-de-rosa. As barras cor de laranja representam o número de correspondências de uma regra de reação especializada específica. As classificações médias para toda a via estão listadas no lado direito do painel. Síntese de (a) inibidor de BRD 7/9, (b) (+)-sinosutina, (c) seimatopolida A, e (d) bimatoprost. Os círculos azuis indicam a proteção do OH ao longo das vias para clarificar o tratamento das protecções da Chematica (SynthiaTM).

Por exemplo, a plataforma baseada na AllChemy também contém um algoritmo de IA que pode prever as propriedades moleculares dos compostos sintéticos. Como um segundo exemplo, o Software de Retrossíntese SYNTHIA® pode explorar com Eficiência as rotas sintéticas mais económicas e inovadoras para produzir as moléculas alvo. Os químicos podem usar opções de filtro e visualização de arte para otimizar as rotas sintéticas dos compostos alvo. SYNTHIATM permite a personalização dos parâmetros de pesquisa para evitar ou promover reacções específicas, reagentes ou classes de moléculas, incluindo os estereoisómeros desejados. Pode gerar uma lista de materiais de partida comercialmente disponíveis, garantindo a integridade e a confidencialidade dos dados dos clientes com a Certificação ISO/IEC 27001 de segurança da informação.

Programa Power of AI

Le Pogam e colegas descrevem o artigo de Wolos et al.[1] que utilizou o programa baseado no Allchemy para identificar produtos sintetizáveis relevantes para a indústria farmacêutica ou agro-químicos a partir de 189 resíduos químicos. Cada geração sintética do algoritmo compara o(s) produto(s) sintetizado(s) com as substâncias iniciais e as obtidas em gerações intermédias (Fig. 1B). Uma vez que o objetivo é facilitar a síntese de compostos de elevado valor a partir dos resíduos específicos num período de tempo eficiente, os investigadores podem melhorar a Eficiência na geração analítica/sintética seguinte, retendo pequenos compostos para utilização como Blocos de construção e moléculas com semelhança estrutural com o composto sintético alvo.

As redes criadas pela IA fornecem normalmente um elevado repertório combinatório de reacções diversas que podem conduzir à síntese do Produto ou fármaco alvo (Fig. 1C). O operador deve definir um limiar inferior a 100 000 compostos para manter prazos de cálculo razoáveis. As redes criadas pela IA são consultadas após cada geração relativamente a várias variáveis do processo que afectam diretamente a segurança do processo sintético, a sua Eficiência, custo e sustentabilidade.

Uma meta pontuação compila os atributos da via sintética e a sua classificação reflecte também penalizações para atributos indesejáveis em pelo menos cinco categorias que são pontuadas de 1 (mais desejável) a 10 (menos desejável ou mais prejudicial) (Fig. 1D). São previstas penalizações para a utilização de reagentes ou solventes nocivos ou problemáticos, uma vez que é preferível a utilização de reagentes, substratos, solventes e Blocos de construção respeitadores da saúde e do ambiente. São aplicadas penalizações por condições de reação difíceis, como temperaturas extremas ou dificuldades experimentais, como reacções exo- ou endo-térmicas intensas. Também são aplicadas penalizações por produzir mais subprodutos e resíduos, o que é referido como baixa economia atómica e é frequentemente medido como intensidade de massa do processo (PMI). As reacções preferidas produzem a menor quantidade de resíduos ou subprodutos. A PMI compila a massa de todos os materiais (reagentes, catalisadores, reactores, solventes e produtos químicos de trabalho) no processo sintético em relação ao rendimento do produto isolado. Por último, é preferível uma origem local de resíduos industriais reutilizados para Blocos de construção ou substratos, de modo a reduzir os custos de transporte e a perturbação da cadeia de abastecimento. Assim, será aplicada uma penalização para as localizações geográficas díspares dos resíduos industriais e do utilizador putativo.

Uma análise de IA com 189 resíduos e sete rondas de Transformações químicas forneceu Vias sintéticas in silico para 300 milhões de compostos, incluindo 69 medicamentos e 98 agro-químicos. Wolos et al. [1] identificaram novas Vias sintéticas para vários alvos que utilizam resíduos da mesma origem em condições maioritariamente benignas e com relativamente poucos passos. É interessante notar que o programa descrito pode alargar o seu desenvolvimento de Vias sintéticas a vários dos medicamentos mais prescritos, adicionando 1000 reagentes básicos aos 189 resíduos disponíveis. Wolos et al. [1] validaram experimentalmente várias destas vias previstas pelo computador [1].

Resumo

As ferramentas de síntese de IA descritas oferecem oportunidades para prever Vias sintéticas de diversos compostos a partir de um conjunto de quaisquer precursores amplamente disponíveis, incluindo resíduos industriais. O Fluxo de trabalho atual incorpora o conhecimento alargado das reacções químicas orgânicas e os metadados associados que podem ser avaliados quanto à sua conformidade com as métricas de sustentabilidade e química verde em cada transformação. Estas verificações adicionais ajudam a garantir que a via sintética proposta para um composto alvo tem uma elevada probabilidade de rendimentos industrialmente realistas e fornece acesso sustentável aos seus precursores. Este Fluxo de trabalho de IA refinado expande a rede a priori de transformações baseadas em substratos dos químicos retrosintéticos para alternar novas vias sintéticas que podem incorporar resíduos industriais de origem local.

Referências

[1] Wołos, A. et al. (2022). Reaproveitamento projetado por computador de resíduos químicos em medicamentos. Natureza. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.