Artificial-Intelligence-Driven Organic Synthesis- En Route towards Autonomous Synthesis?

Adaptado de
C. Empel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17114. https://doi.org/10.1002/anie.201911062
Publicado com a cortesia de Wiley.

A criatividade e a disciplina meticulosa dos químicos orgânicos permitiram a síntese orgânica de moléculas complexas durante décadas e a sua síntese é frequentemente referida como "a arte da síntese". Os algoritmos de inteligência artificial estão a ser desenvolvidos e aperfeiçoados não só para realizar pesquisas na literatura e análises retrosintéticas, mas também para identificar e classificar potenciais rotas de síntese que incluem as condições de reação. Embel e Koenigs analisam um artigo recente da Science que combina o desenvolvimento de planos de síntese orientados por Inteligência artificial (IA) para pequenas moléculas com um processo de síntese automatizado desenvolvido por IA. Também discutem as suas limitações e destacam inovações futuras para aumentar os benefícios da síntese orgânica orientada por IA.


Introdução

Tradicionalmente, a síntese total de moléculas complexas, incluindo a síntese orgânica, envolve criatividade, avaliação meticulosa de cada passo para o rendimento do produto desejado e um processo reiterativo para modificar as reacções para propriedades bioquímicas ou biológicas específicas (por exemplo, biodisponibilidade, solubilidade) e otimizar os rendimentos. A IA está a ser utilizada para propor metodologias de reação, tais como novas vias para a síntese de compostos. Empel e Koenigs sugerem que o próximo passo evolutivo na IA seria a síntese automatizada de moléculas complexas em várias etapas. Embora semelhantes, a síntese automatizada e a síntese autónoma diferem pela sua necessidade de intervenção humana. A intervenção humana é necessária durante a síntese automatizada para definir limiares, limites, parâmetros de reação e protocolos de síntese nos ficheiros de reação. Em comparação, a síntese autónoma é um processo sintético autónomo que se ajusta aos parâmetros circundantes, como a estereosselectividade e o rendimento da reação, sem intervenção humana.

Limitações da Análise Retrosintética Tradicional e da Síntese Automatizada

Sem o apoio da IA, os químicos podem facilmente perder combinações pertinentes de novos substratos, otimização da reação, conceção de catalisadores melhorados e novas reações no corpo de literatura química em rápida expansão. Todas as disciplinas das ciências químicas consideram a síntese de pequenas moléculas como um estrangulamento e a síntese automatizada a pedido pode ajudar a ultrapassar este desafio.

Os compostos pouco solúveis constituem um desafio adicional nos Fluxos de trabalho automatizados e requerem frequentemente mais intervenção humana para melhorar o processo devido ao entupimento dos canais. As previsões sobre a solubilidade dos reactantes no plano de síntese proposto continuam a ser limitadas, o que dificulta a execução de algumas rotas sintéticas. As reacções que requerem ou produzem temperaturas subambientes normalmente também necessitam do aconselhamento de um químico especializado para manter um Fluxo de Trabalho eficiente. Após a síntese automatizada, será necessário efetuar a purificação em lotes para o composto final e poderá ser necessário equipamento especial, como colunas específicas.

AI-Planeamento de Vias de Síntese e Síntese Automatizada

Embel e Koenigs resumem o recente artigo de Jamison e Jensen e seus colegas [1]. Estes combinaram o planeamento de retrosíntese assistido por computador e um aparelho de fluxo roboticamente reconfigurável para fornecer a síntese a pedido de pequenas moléculas (50-750 g/mole), como resumido na Figura 1. O sistema ainda requer a intervenção humana para complementar o algoritmo sintético de IA com considerações práticas (por exemplo, estereoquímica precisa e escolhas de solventes) que ajudam a otimizar o processo de síntese em várias etapas.

A IA aprende princípios de conceção a partir de uma pesquisa bibliográfica de bases de dados que incluem reacções de retrosíntese e reacções de compostos relacionados para conceber uma ou mais rotas sintéticas. Os planos propostos incluem condições de reação, precursores, enzimas (conforme necessário), catalisadores, substratos, precursores e subprodutos em cada uma das etapas. A IA também fornece uma estimativa da viabilidade de cada plano de síntese proposto, para que o(s) químico(s) possa(m) escolher o plano mais adequado para automatização, frequentemente em microfluídica, com a intenção de escalar o processo. Depois de a IA ter desenvolvido um plano de síntese in silico a partir dos Bancos de dados de reações e compostos, os químicos utilizam os seus conhecimentos especializados de síntese para aperfeiçoar os ficheiros de receitas químicas e as configurações experimentais e da plataforma. Os químicos ajustam os ficheiros de receitas para ultrapassar quaisquer inadequações dos sistemas de fluxo microfluídico antes de serem utilizados num compartimento químico no sistema automatizado. Assim, a contribuição dos químicos facilita a implementação robótica da síntese de várias etapas proposta, que é um passo importante para a síntese escalável.

Jamison, Jensen e colegas utilizaram esta estratégia para prever rotas de síntese de novo de 15 pequenas moléculas, modificar os ficheiros de receitas relevantes e automatizar a sua síntese utilizando Fluxos de trabalho microfluídicos [1]. Os 15 compostos incluem o anti-inflamatório não esteroide (AINE) celecoxib, o anticoagulante varfarina e o pró-fármaco inibidor da ECA, quinapril. A Figura 2 (painel superior) mostra o processo sintético para o anti-inflamatório não esteroide (AINE), celecoxib (estrutura 1). Os dois primeiros blocos de reação controlados por robôs realizaram a condensação de Claisen da 4-metilacetofenona (2) com trifluoroacetato de metilo (3). Um outro bloco de reação controlado por robô conduziu a condensação final do intermediário com hidrazina (4) e produziu celecoxib.