เอกสารไวท์เปเปอร์:

การออกแบบการสังเคราะห์ที่ยั่งยืนของยาและสารเคมีทางการเกษตรจากของเสียอุตสาหกรรมโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วย

ดัดแปลงจาก
P. Le Pogam, N. Papon, M. A. Beniddir, V. Courdavault, ChemSusChem 2022, 15, e202201125. https://doi.org/10.1002/cssc.202201125
เผยแพร่ด้วยความอนุเคราะห์จาก Wiley.

นักเคมีกำลังพยายามใช้ทรัพยากรทางเคมีที่เหลืออยู่จากกระบวนการสังเคราะห์ทางอุตสาหกรรมอย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น เพื่อเพิ่มความยั่งยืนและเอาชนะปัญหาคอขวดในห่วงโซ่อุปทานของโมเลกุลที่เป็นสารตั้งต้น ในที่นี้ วิธีการสังเคราะห์เชิงคำนวณที่ทันสมัยที่สุดระบุโมเลกุลที่สามารถสังเคราะห์ได้ซึ่งมีความสนใจทางการค้าและสามารถใช้ผลิตภัณฑ์เสียทั่วไปหนึ่งชนิดหรือมากกว่าจากกระบวนการอุตสาหกรรมขนาดใหญ่เป็นสารตั้งต้นหรือสารตั้งต้นได้ การจัดอันดับกลยุทธ์การสังเคราะห์โดยใช้อัลกอริทึมของวิธีการนี้รวมเอาตัวชี้วัดของเคมีที่ยั่งยืนไว้ด้วย

บทนำ

ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา นักเคมีกำลังพยายามปรับปรุงความยั่งยืนของกระบวนการสังเคราะห์ทางอุตสาหกรรมขนาดใหญ่โดยนำผลิตภัณฑ์ของเสียหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งชนิดกลับมาใช้ใหม่ ในลักษณะที่คล้ายคลึงกับกลยุทธ์การสังเคราะห์ที่ใช้คอมพิวเตอร์ในเคมีวิเคราะห์ อัลกอริทึมคอมพิวเตอร์ล่าสุดกำลังรวบรวมรายการของเสียจากอุตสาหกรรมปลายน้ำที่อาจทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นหรือสารตั้งต้นในกระบวนการสังเคราะห์ใหม่ที่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์ทางเภสัชกรรม กระบวนการนี้เรียกว่าแนวคิดเคมีหมุนเวียนหรือเคมีที่ยั่งยืน
 

คุณลักษณะความยั่งยืนที่จัดอันดับในโมดูลการเปลี่ยนแปลงในซิลิโค

แม้แต่ชุดของสารตั้งต้นขนาดเล็กก็สามารถสร้างเส้นทางสังเคราะห์สำหรับสารประกอบที่เป็นไปได้นับล้านชนิดได้ ดังนั้น โปรแกรมที่ใช้คอมพิวเตอร์จึงจำเป็นต้องจัดอันดับกลยุทธ์การสังเคราะห์ตามความเรียบง่ายและความยั่งยืน โมดูลการเปลี่ยนแปลงแบบ in silico จะเรียนรู้จากปฏิกิริยาที่มากกว่า 10,000 ปฏิกิริยาในคอลเลกชันภายในองค์กร ซึ่งรวมถึงข้อมูลเกี่ยวกับโครงสร้างที่ไม่เข้ากัน สารตั้งต้นที่อนุญาต สภาวะที่แนะนำ สารรีเอเจนต์ และสภาวะทั่วไป ข้อมูลเพิ่มเติมที่ใช้ในการพัฒนาเส้นทางสังเคราะห์รวมถึงตัวทำละลายที่แนะนำ ช่วงอุณหภูมิปกติ ความสามารถในการทำปฏิกิริยาพร้อมกัน ทรัพยากรที่สามารถหมุนเวียนได้ ความอุดมสมบูรณ์ของผลิตภัณฑ์เสียที่มีจำหน่ายในเชิงพาณิชย์สำหรับใช้เป็นสารตั้งต้น ต้นกำเนิดทางภูมิศาสตร์ของของเสียทางเคมีอุตสาหกรรม และการหลีกเลี่ยงตัวทำละลายที่มีปัญหาตามเกณฑ์ด้านสุขภาพหรือสิ่งแวดล้อม รูปที่ 1 แสดงภาพรวมของโปรแกรมปัญญาประดิษฐ์ (AI) และเมทาดาทาที่เกี่ยวข้องซึ่งได้รับการพิจารณาในระหว่างการพัฒนาผลิตภัณฑ์ที่สามารถสังเคราะห์ได้ซึ่งสามารถนำของเสียอุตสาหกรรมกลับมาใช้เป็นบล็อกก่อสร้างหรือวัสดุตั้งต้น และเพิ่มความยั่งยืนทางเคมี

รูปที่ 1. ภาพรวมของคุณลักษณะ เมตาดาต้า และขั้นตอนในโปรแกรมที่ใช้ AI สำหรับการรีไซเคิลของเสียทางเภสัชกรรมจากกระบวนการผลิต A เพื่อใช้เป็นสารตั้งต้นหรือสารตั้งต้นในการผลิตยาอื่น ๆ (A) ตำแหน่งทางภูมิศาสตร์ของของเสียทางเคมีทั้งหมดที่พิจารณา (B) ภาพแสดงจำนวนรุ่นการวิเคราะห์ (Gn) จำนวนมากในกระบวนการสังเคราะห์ไปข้างหน้าแบบวนซ้ำของโปรแกรม กฎการตอบสนองของผู้เชี่ยวชาญ (RR) เป็นแนวทางในการเปลี่ยนแปลงสารประกอบในรุ่นที่ n ไปยังรุ่นที่ n+1 หลังจากกรองสารประกอบจากทั้งสองรุ่นตามขนาดและความคล้ายคลึงกับผลิตภัณฑ์ที่ต้องการแล้ว นักเคมีจะส่งสารประกอบเหล่านั้นเพื่อการวิเคราะห์ด้วย AI สำหรับการสังเคราะห์ในขั้นตอนต่อไปโดยอิงตาม RR (C) ภาพประกอบของการกระจายตัวแบบทวีคูณของสารประกอบในระหว่างการแปลงหลายรอบ เส้นโค้งที่แตกต่างกันแสดงถึงเส้นทางสังเคราะห์ห้าเส้นทางที่แตกต่างกันซึ่งเริ่มต้นด้วยผลิตภัณฑ์เสียเดียวกันและนำไปสู่ผลิตภัณฑ์หรือยาที่ต้องการ (ง) แสดงเส้นทางการสังเคราะห์ที่ได้และจัดอันดับสำหรับการใช้งานสารเคมีที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและสุขภาพ มีแนวโน้มต่ำต่อความยากลำบากในการทดลอง (เช่น ปฏิกิริยาที่ดูดหรือคายความร้อนอย่างรุนแรง) ความเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมโดยรวมของกระบวนการ (เช่น ความเข้มข้นของมวลกระบวนการสะสม, การประหยัดอะตอม) การหลีกเลี่ยงสารรีเอเจนต์หรือผลพลอยได้ที่เป็นพิษ และแหล่งกำเนิดของทรัพยากรของเสียในท้องถิ่น

ภายในโปรแกรม ICHO และ SW การรวมการเรียนรู้จากกฎเคมีผู้เชี่ยวชาญแบบฮิวริสติก (ICHO+ และ SW+) ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของแผนการสังเคราะห์เพียงเล็กน้อยเท่านั้น การจำกัดโปรแกรม SW ให้เฉพาะปฏิกิริยาที่เข้ากับผลิตภัณฑ์ (SW2 และ SW2+) ช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพได้ อย่างไรก็ตาม ICHO+ ยังคงเป็นเส้นทางที่มีอันดับสูงสุด ซึ่งน่าจะเป็นเพราะมีความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับสารตั้งต้น

ประสิทธิภาพของโปรแกรมทั้งสามประเภทได้รับการประเมินจากการพัฒนาเส้นทางสังเคราะห์ที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาที่ได้รับการพิสูจน์ทางทดลองแล้วและเส้นทางสังเคราะห์ที่ค่อนข้างก้าวหน้า แผนสังเคราะห์สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ซับซ้อนสี่ชนิดที่พัฒนาโดยโปรแกรม ICHO+, SW2+ และ SMALLER ถูกเปรียบเทียบในรูปที่ 2 ICHO+ ได้รับการจัดอันดับสูงสุดสำหรับแผนสังเคราะห์สำหรับผลิตภัณฑ์ทั้งสี่ชนิด: ตัวต้านการยับยั้ง BRD 7/9, ตัวต้านการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน–นอร์อิพิเนฟริน (+)-synosutine, ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ seimatopolide A และสารเลียนแบบพรอสตาแกลนดิน bimatoprost

รูปที่ 2 การเปรียบเทียบประสิทธิภาพของโปรแกรม ICHO+, SW2+ และ SMALLER AI บนเส้นทางสังเคราะห์ที่พัฒนาขึ้นสำหรับผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับการแพทย์ แผนภูมิแท่งที่อยู่ด้านล่างหรือด้านบนของแต่ละปฏิกิริยาจะแสดงอันดับของมัน: ICHO+ สีเขียว; SW2+ สีฟ้า; SMALLER สีชมพู แท่งสีส้มแสดงจำนวนการจับคู่ของกฎปฏิกิริยาผู้เชี่ยวชาญเฉพาะ ค่าอันดับเฉลี่ยสำหรับเส้นทางทั้งหมดจะแสดงอยู่ทางด้านขวาของแผง การสังเคราะห์ (a) ตัวต้าน BRD 7/9, (b) (+)-synosutine, (c) seimatopolide A, และ (d) bimatoprost วงกลมสีน้ำเงินแสดงถึงการป้องกัน OH ตามเส้นทางเพื่อชี้แจงการจัดการการป้องกันจากการใช้ Chematica (SynthiaTM)

ตัวอย่างเช่น แพลตฟอร์มที่ใช้ AllChemy ยังประกอบด้วยอัลกอริทึม AI ที่สามารถทำนายสมบัติทางโมเลกุลของสารประกอบสังเคราะห์ได้ ตัวอย่างที่สองคือ ซอฟต์แวร์ SYNTHIA® Retrosynthesis ที่สามารถค้นหาเส้นทางสังเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพและประหยัดต้นทุนที่สุดเพื่อผลิตโมเลกุลเป้าหมายได้อย่างมีประสิทธิภาพ นักเคมีสามารถใช้ตัวเลือกการกรองและการแสดงภาพเชิงศิลปะเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพเส้นทางสังเคราะห์ของสารเป้าหมาย SYNTHIA® ช่วยให้สามารถปรับแต่งพารามิเตอร์การค้นหาเพื่อป้องกันหรือส่งเสริมปฏิกิริยา ตัวทำปฏิกิริยา หรือกลุ่มของโมเลกุลเฉพาะ รวมถึงสเตอริโอไอโซเมอร์ที่ต้องการได้ นอกจากนี้ยังสามารถสร้างรายการวัตถุดิบเริ่มต้นที่มีจำหน่ายในเชิงพาณิชย์ พร้อมทั้งรับประกันความถูกต้องและความลับของข้อมูลลูกค้าด้วยมาตรฐานความปลอดภัย
ข้อมูล ISO/IEC 27001 

พลังของโปรแกรมปัญญาประดิษฐ์

Le Pogam และคณะได้อธิบายบทความของ Wolos และคณะ [1] ที่ใช้โปรแกรมซึ่งพัฒนาขึ้นบนพื้นฐานของ Allchemy เพื่อระบุผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องกับเภสัชภัณฑ์หรือสารเคมีทางการเกษตรที่สามารถสังเคราะห์ได้จากของเสียทางเคมี 189 ชนิด โดยในแต่ละรอบของการสังเคราะห์ อัลกอริทึมจะเปรียบเทียบผลิตภัณฑ์ที่ได้กับสารตั้งต้นเริ่มต้นและสารที่ได้ในแต่ละรอบก่อนหน้า (รูปที่ 1B) เนื่องจากเป้าหมายคือการส่งเสริมการสังเคราะห์สารประกอบมูลค่าสูงจากของเสียเฉพาะในกรอบเวลาที่มีประสิทธิภาพ นักวิจัยสามารถปรับปรุงประสิทธิภาพในรุ่นการวิเคราะห์/สังเคราะห์ถัดไปโดยการเก็บสารประกอบขนาดเล็กไว้ใช้เป็นโครงสร้างพื้นฐานและโมเลกุลที่มีความคล้ายคลึงทางโครงสร้างกับสารประกอบเป้าหมายที่ต้องการสังเคราะห์

เครือข่ายที่สร้างโดย AI มักจะให้ชุดการตอบสนองที่หลากหลายและซับซ้อนซึ่งสามารถนำไปสู่การสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์หรือยาเป้าหมายได้ (รูปที่ 1C) ผู้ดำเนินการควรกำหนดเกณฑ์ขั้นต่ำของสารประกอบน้อยกว่า 100,000 ชนิดเพื่อรักษาช่วงเวลาการคำนวณที่เหมาะสม เครือข่ายที่สร้างโดย AI จะถูกสอบถามหลังจากแต่ละรุ่นเพื่อหาตัวแปรกระบวนการต่างๆ ที่ส่งผลโดยตรงต่อความปลอดภัยของกระบวนการสังเคราะห์ ประสิทธิภาพ ต้นทุน และความยั่งยืน

คะแนนเมตาจะรวบรวมคุณลักษณะของเส้นทางสังเคราะห์และการจัดอันดับจะสะท้อนถึงบทลงโทษสำหรับคุณลักษณะที่ไม่พึงประสงค์ในอย่างน้อยห้าประเภท ซึ่งให้คะแนนตั้งแต่ 1 (ดีที่สุด) ถึง 10 (แย่ที่สุดหรือเป็นอันตรายที่สุด) (รูปที่ 1D) มีการกำหนดบทลงโทษสำหรับการใช้สารรีเอเจนต์หรือตัวทำละลายที่เป็นอันตรายหรือมีปัญหา เนื่องจากการใช้สารรีเอเจนต์ ซับสเตรต ตัวทำละลาย และบล็อกการสร้างที่เป็นมิตรต่อสุขภาพและสิ่งแวดล้อมเป็นที่ต้องการมากกว่า มีการกำหนดบทลงโทษสำหรับการท้าทายสภาวะปฏิกิริยา เช่น อุณหภูมิที่รุนแรงหรือความยากลำบากในการทดลอง เช่น ปฏิกิริยาที่ดูดหรือคายความร้อนอย่างรุนแรง นอกจากนี้ยังมีการกำหนดบทลงโทษสำหรับการผลิตผลพลอยได้และของเสียมากขึ้น ซึ่งเรียกว่าเศรษฐกิจอะตอมต่ำและมักวัดเป็นความเข้มข้นของมวลกระบวนการ (PMI) ปฏิกิริยาที่ต้องการคือปฏิกิริยาที่ผลิตของเสียหรือผลพลอยได้น้อยที่สุด PMI รวบรวมปริมาณของวัสดุทั้งหมด (สารรีเอเจนต์, ตัวเร่งปฏิกิริยา, สารตั้งต้น, ตัวทำละลาย, และสารเคมีที่ใช้ในการเตรียมงาน) ในกระบวนการสังเคราะห์ตามอัตราส่วนของผลผลิตที่ได้จากการแยกผลิตภัณฑ์ สุดท้ายนี้ ควรเลือกใช้ผลิตภัณฑ์ของเสียจากอุตสาหกรรมที่มีแหล่งกำเนิดในท้องถิ่นเพื่อนำมาใช้เป็นบล็อกโครงสร้างหรือสารตั้งต้น เพื่อลดต้นทุนการขนส่งและการหยุดชะงักของห่วงโซ่อุปทาน ดังนั้นจะมีการเรียกเก็บค่าปรับสำหรับสถานที่ตั้งของของเสียจากอุตสาหกรรมและผู้ใช้ที่ห่างไกลกัน

การวิเคราะห์ด้วย AI กับผลิตภัณฑ์ของเสีย 189 ชนิดและการเปลี่ยนแปลงทางเคมี 7 รอบ ได้ให้เส้นทางสังเคราะห์ในเชิงคอมพิวเตอร์สำหรับสารประกอบ 300 ล้านชนิด รวมถึงยา 69 ชนิดและสารเคมีทางการเกษตร 98 ชนิด Wolos และคณะ [1] ได้ระบุเส้นทางสังเคราะห์ใหม่สำหรับเป้าหมายหลายชนิดที่ใช้ผลิตภัณฑ์ของเสียจากแหล่งเดียวกันในสภาวะที่ส่วนใหญ่ไม่เป็นพิษและมีขั้นตอนค่อนข้างน้อย ที่น่าสนใจคือ โปรแกรมที่อธิบายไว้นี้สามารถขยายการพัฒนาเส้นทางสังเคราะห์ไปยังยาหลายชนิดที่มีการสั่งใช้มากที่สุดได้ โดยการเพิ่มสารตั้งต้นพื้นฐาน 1,000 ชนิดเข้าไปในของเสียที่มีอยู่ 189 ชนิด Wolos และคณะ [1] ได้ตรวจสอบความถูกต้องของเส้นทางที่คอมพิวเตอร์คาดการณ์ไว้หลายเส้นทางโดยการทดลอง [1]
 

สรุป

เครื่องมือสังเคราะห์ด้วยปัญญาประดิษฐ์ที่อธิบายไว้ให้โอกาสในการทำนายเส้นทางสังเคราะห์ของสารประกอบที่หลากหลายจากชุดของสารตั้งต้นที่มีอยู่ทั่วไป รวมถึงผลิตภัณฑ์ของเสียจากอุตสาหกรรม กระบวนการทำงานในปัจจุบันได้ผนวกความรู้เชิงลึกเกี่ยวกับปฏิกิริยาเคมีอินทรีย์และข้อมูลเมตาที่เกี่ยวข้อง ซึ่งสามารถประเมินความสอดคล้องกับเกณฑ์ด้านความยั่งยืนและเคมีสีเขียวในแต่ละขั้นตอนการเปลี่ยนแปลงไว้ด้วย การตรวจสอบเพิ่มเติมเหล่านี้ช่วยให้มั่นใจได้ว่าเส้นทางสังเคราะห์ที่เสนอสำหรับสารเป้าหมายมีแนวโน้มสูงที่จะให้ผลผลิตที่สมจริงในเชิงอุตสาหกรรมและสามารถจัดหาวัตถุดิบตั้งต้นได้อย่างยั่งยืน กระบวนการทำงานของ AI ที่ได้รับการปรับปรุงนี้ช่วยขยายเครือข่ายเชิงสมมติฐานของนักเคมีสังเคราะห์ย้อนกลับให้ครอบคลุมทางเลือกของปฏิกิริยาที่อิงกับซับสเตรตมากยิ่งขึ้น รวมถึงเส้นทางสังเคราะห์ใหม่ที่อาจนำของเสียอุตสาหกรรมที่มีอยู่ในท้องถิ่นมาใช้ประโยชน์

อ้างอิง

[1] Wołos, A. และคณะ (2022). การออกแบบด้วยคอมพิวเตอร์เพื่อนำของเสียทางเคมีมาใช้ใหม่เป็นยา. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04503-9.