Einführung

Die retrosynthetische Analyse ist die Grundlage für die Entwicklung von Syntheserouten, die es Chemikern ermöglicht, von komplexen Molekülen auf einfachere, leichter zugängliche Ausgangsmaterialien zurückzugreifen. Im Laufe der Zeit haben sich verschiedene Strategien zur Verfeinerung dieses Prozesses herausgebildet, von grundlegenden logikbasierten Techniken bis hin zu hochentwickelten KI-gesteuerten Methoden. In diesem Artikel werden die wichtigsten Ansätze der Retrosynthese vorgestellt und es wird untersucht, wie moderne Tools wie die ^{SYNTHIA®-Plattform} diese Strategien integrieren, um die Syntheseplanung zu optimieren.

 

Klassische Disconnection-Strategie

Übersicht

Der erstmals von E.J. Corey formulierte Disconnection-Ansatz bildet die Grundlage der traditionellen Retrosynthese. Chemiker nutzen diese Strategie, um strategische Bindungen im Zielmolekül zu identifizieren, deren Spaltung zu einfacheren Vorläufern führt. Diese "Trennungen" orientieren sich an bekannten Reaktionstypen und funktionellen Gruppenumwandlungen.

Merkmale

Zu den wichtigsten Taktiken gehören das Aufspüren funktioneller Gruppen, die für eine Umwandlung reif sind, das Erkennen symmetrischer Motive und das Vorschlagen idealisierter Synthons. Synthon-basierte Argumentation übersetzt strukturelle Fragmente in kommerziell verfügbare synthetische Äquivalente. Dieser Prozess basiert auf chemischer Logik und kreativem Denken.

Bedeutung

Der klassische Ansatz bleibt grundlegend, auch wenn Software die retrosynthetische Planung zunehmend automatisiert. Die Logik der Manipulation funktioneller Gruppen und der strategischen Bindungsunterbrechung ist nach wie vor die Richtschnur sowohl für manuelle als auch für algorithmische Strategien. SYNTHIA^® zum Beispiel ahmt diese Logik in seinen Reaktionsregelanwendungen nach und schlägt so eine Brücke zwischen traditioneller Logik und digitalen Werkzeugen.

 

Regelbasierte und Expertensystem-Ansätze

Übersicht

Mit dem Aufkommen der Computertechnik begannen Chemiker, retrosynthetisches Wissen in Expertensystemen zu kodieren. Diese regelbasierten Plattformen wenden kuratierte Reaktionsschablonen an, um Zielmoleküle zu dekonstruieren, und automatisieren die Retrosynthese auf der Grundlage etablierter Transformationen.

Merkmale

Die regelbasierte Syntheseplanung verwendet Systeme, die deterministisch arbeiten und so Transparenz und Reproduzierbarkeit gewährleisten. Jede vorgeschlagene Transformation entspricht einem bekannten Reaktionstyp. Scoring-Algorithmen können Routen mit weniger Schritten, höherer Ausbeute oder größerer Nachhaltigkeit bevorzugen. SYNTHIA^® verwendet eine umfangreiche Regeldatenbank, die auf Tausenden von durch Experten definierten Reaktionen beruht.

Bedeutung

Mit diesem Ansatz wurde die erste Welle der computergestützten Syntheseplanung eingeleitet. Er beschleunigte die Entdeckung von Synthesewegen und machte obskure, aber gültige Transformationen leichter zugänglich. Die strukturierte Natur von regelbasierten Systemen bildet eine robuste Grundlage für hybride Plattformen, die Expertenwissen mit Vorhersagen durch maschinelles Lernen verbinden.

 

KI und auf maschinellem Lernen basierende Ansätze

Übersicht

Moderne Retrosynthesetools nutzen zunehmend KI und maschinelles Lernen, um Syntheserouten vorherzusagen. Diese Modelle analysieren umfangreiche Reaktionsdatensätze, um zu lernen, wie Moleküle umgewandelt werden, und können so Vorläuferstrukturen für eine Zielverbindung vorschlagen.

Merkmale

KI-gesteuerte Retrosynthese besteht in der Regel aus zwei Teilen: einem einstufigen Modell, das mögliche Vorläuferstrukturen für ein bestimmtes Molekül vorschlägt, und einem mehrstufigen Planer, der diese zu einer vollständigen Syntheseroute verknüpft. Zu den Techniken gehören schablonenbasierte Vorhersagen, Klassifizierer mit neuronalen Netzen und graphenbasiertes Lernen. Suchstrategien wie A* oder Monte Carlo Tree Search navigieren durch den komplexen Syntheseraum.

Bedeutung

Diese datengesteuerten Methoden erweitern den Anwendungsbereich der Retrosynthese, indem sie neue Wege jenseits der von Experten definierten Regeln aufzeigen. Da die Modellvorhersagen jedoch auf ihre chemische Plausibilität hin überprüft werden müssen, kombinieren Plattformen wie SYNTHIA^® ML-basierte Vorschläge mit regelbasierter Validierung, um synthetischen Realismus zu gewährleisten.

 

Lineare vs. konvergente Strategien

Lineare Retrosynthese

Eine lineare Strategie geht Schritt für Schritt vor und zerlegt das Molekül in eine einzige Sequenz. Sie ist zwar einfach, kann aber zu langen Synthesewegen führen, bei denen sich die Ausbeuteverluste mit jedem zusätzlichen Schritt häufen.

Konvergente Retrosynthese

Bei der konvergenten Synthese werden mehrere Fragmente getrennt vorbereitet und später in der Sequenz zusammengefügt. Dadurch wird der längste lineare Weg verkürzt und die Gesamtausbeute oft verbessert. In der Retrosynthese müssen wichtige Zwischenstufen und Verzweigungsabbrüche identifiziert werden.

Auswirkungen und Trends

Daten aus der pharmazeutischen Synthese zeigen, dass konvergente Strategien in der modernen Praxis dominieren. Planungstools unterstützen jetzt die Erkennung von gemeinsamen Zwischenprodukten und die Optimierung für mehrere Ziele. SYNTHIA^® enthält solche Features, die es Chemikern ermöglichen, konvergente Möglichkeiten rechnerisch auszunutzen.

 

Retrosynthese mit grünen und biokatalytischen Strategien

Übersicht

Nachhaltige Synthese wird immer wichtiger. Bei der Planung der Retrosynthese werden nun auch Umwelt- und Sicherheitsaspekte berücksichtigt, wobei die Prinzipien der Grünen Chemie und biokatalytische Alternativen, wo immer möglich, integriert werden.

Merkmale

Bei der grünen Retrosynthese werden Routen mit weniger Schritten, weniger Abfall und sichereren Reagenzien bevorzugt. Die Biokatalyse, bei der Enzyme härtere chemische Methoden ersetzen, gewinnt zunehmend an Bedeutung. Fortschrittliche Plattformen kommentieren Reaktionen mit Nachhaltigkeitsmetriken oder kennzeichnen biokatalytische Optionen. Eine weitere Stärke der CASP-Tools ist das Entwerfen von Routen zur Atomeinsparung und zum Vermeiden von Schutzgruppen.

Bedeutung

Dieser Wandel bringt die Syntheseplanung in Einklang mit der Umweltverantwortung. ^SYNTHIA®sBetonung von "Green-by-Design"-APIs spiegelt sich in der Fähigkeit von SYNTHIA^®wider, umweltfreundlichere Optionen aufzuzeigen, die es Chemikern ermöglichen, nicht nur auf Machbarkeit, sondern auch auf Nachhaltigkeit zu optimieren.

 

Mensch-AI-Synergie in der retrosynthetischen Planung

Übersicht

Die effektivste retrosynthetische Planung entsteht heute durch die Zusammenarbeit zwischen Mensch und KI. Diese Metastrategie nutzt die einzigartigen Stärken beider Seiten: menschliche Intuition und kontextbezogenes Verständnis sowie die umfassende Suche und Datenverarbeitung der KI.

Merkmale

Chemiker leiten und verfeinern softwaregenerierte Routen, indem sie die algorithmische Breite mit der Erfahrungstiefe kombinieren. Plattformen wie SYNTHIA^® ermöglichen es Nutzern, Einschränkungen einzugeben, unerwünschte Schritte zu verwerfen und alternative Routen anzufordern, was die iterative Mitgestaltung fördert.

Bedeutung

Diese Synergie maximiert Kreativität, Effizienz und Zweckmäßigkeit. Sie ermöglicht es Chemikern, komplexe Probleme schneller und sicherer zu lösen und stellt sicher, dass die Retrosynthese sowohl eine Wissenschaft als auch eine Kunst bleibt.

 

Schlussfolgerung

Die retrosynthetische Analyse hat sich von manuellen Übungen mit Bleistift und Papier zu dynamischen KI-unterstützten Workflows entwickelt. Jede Strategie - klassische Trennung, Expertensysteme, maschinelles Lernen, konvergente Planung und grüne Synthese - ist ein Mehrwert für die moderne Routenplanung. Zusammen bilden sie ein umfassendes Toolkit für die Bewältigung synthetischer Herausforderungen. SYNTHIA^® ist ein Beispiel für diese Integration und bietet Chemikern eine intelligente, reaktionsfähige und nachhaltige Plattform für die retrosynthetische Exploration. Durch die Einbeziehung des gesamten Spektrums an Strategien können Forscher schneller, präziser und umweltbewusster planen und so die synthetische Chemie in ihre nächste Ära führen.

 

Referenzen

1. MilliporeSigma. Bewältigung der wichtigsten Herausforderungen in der Arzneimittelforschung. Laborleiter. (2022). https://www.labmanager.com/overcoming-key-challenges-in-drug-discovery-28992
2. Watson, I.A., Wang, J. & Nicolaou, C.A. A retrosynthetic analysis algorithm implementation. J Cheminform 11, 1 (2019). https://doi.org/10.1186/s13321-018-0323-6
3. Back, S., Aspuru-Guzik, A., Ceriotti, M. et al. Accelerated chemical science with AI, Digital Discovery, 3(1). (2024) https://doi.org/10.1039/D3DD00213F