Vom Zielmolekül für seltene Krankheiten zum ausgereiften Syntheseverfahren: Hier hilft
die SYNTHIA®-Retrosynthese-Software
Programme für Orphan-Arzneimittel richten sich an kleine Patientengruppen, doch die Moleküle selbst können dennoch ein hohes Molekulargewicht aufweisen, strukturell komplex sein und mehrstufige Synthesen erfordern, die fundiertes chemisches Fachwissen voraussetzen.
Und da diese Programme oft beschleunigte Zulassungsverfahren durchlaufen, kann sich der Zeitrahmen für die Routenplanung, die Materialauswahl und das Prozessverständnis schnell verkürzen.
Genau deshalb ist die Entwicklung von Orphan-Medikamenten für Nutzer der SYNTHIA®-Retrosynthese-Software so relevant.
Für Chemiker, die in der Wirkstoffforschung, der Prozessentwicklung oder im Technologietransfer tätig sind, stellen Orphan-Drug-Programme eine ganz besondere Herausforderung dar: Sie müssen frühzeitig kluge Entscheidungen zum Syntheseweg treffen – oft unter Zeitdruck und mit wenig Spielraum für Umwege. SYNTHIA® ist genau für diesen Moment konzipiert. Es hilft Ihnen dabei, Synthesewege zu erkunden, Alternativen zu vergleichen und schneller von der Frage „Können wir das herstellen?“ zur Frage „Wie lässt sich das jetzt am besten herstellen?“ zu gelangen.
Warum die Entwicklung von Arzneimitteln für
seltene Krankheiten wichtiger denn je ist
Seltene Krankheiten werden in der Regel als Erkrankungen definiert, von denen zwischen 4 und 6 von 10.000 Menschen betroffen sind, und die Einstufung als Orphan-Medikament kann Anreize wie Marktexklusivität, Steuergutschriften für qualifizierte klinische Forschung und die Befreiung von FDA-Gebühren mit sich bringen. Diese Kombination hat die Entwicklung von Orphan-Medikamenten zu einem wichtigen strategischen Schwerpunkt in der gesamten Biopharma-Branche gemacht. Tatsächlich wird in dem beigefügten Artikel darauf hingewiesen, dass etwa 44 % der weltweiten klinischen Studien seltene Krankheiten betreffen. Und der Markt wächst rasant. Für Orphan-Medikamente wird bis 2030 eine durchschnittliche jährliche Wachstumsrate (CAGR) von über 10 % prognostiziert, verglichen mit 7,5 % für Nicht-Orphan-Medikamente. Für Chemiker geht es jedoch nicht nur um das Marktwachstum.
Es geht darum, was dieses Wachstum im Labor bedeutet:
- mehr Programme mit geringem Volumen, aber hohem Wert
- mehr Druck, Risiken frühzeitig zu minimieren
- größerer Bedarf an skalierbarem, flexiblem Prozessdenken
- höhere Nachfrage nach chemischen Entscheidungen, die sowohl Geschwindigkeit als auch zukünftige Herstellbarkeit unterstützen
Mit anderen Worten: weniger Zeit für Sackgassen.
Wo SYNTHIA® zum Einsatz kommt
In diesem Fachartikel greift das Team der Millipore® Small Molecule CDMO Services auf seine Erfahrungen bei der Unterstützung von Pharmaunternehmen bei der Entwicklung von Orphan-Arzneimitteln zurück – und auf die Rolle, die SYNTHIA® dabei spielt –, um zu zeigen, wie digitalisierte Routenfindung und datengestützte Entscheidungsfindung dazu beitragen, skalierbare Reaktionswege zu identifizieren und optimale Reaktionsbedingungen schneller zu definieren. Genau hier kommt SYNTHIA® ins Spiel.
SYNTHIA® wurde über zwei Jahrzehnte hinweg entwickelt und beschleunigt die Entwicklung von Synthesewegen mithilfe von von Experten programmierten Regeln, die auf bewährten chemischen Umwandlungen basieren, sowie durch den Zugriff auf einen umfangreichen Katalog kommerziell erhältlicher Ausgangsstoffe und Bausteine.
Es ermöglicht Chemikern, Synthesewege für neue und bereits veröffentlichte Zielmoleküle automatisch zu planen, bis zu 50 Synthesewegoptionen zu generieren und bereits in einer frühen Phase des Prozesses im Handel erhältliche Bausteine zu identifizieren.
Für Orphan-Drug-Programme ist dies von Bedeutung, da die Auswahl eines Synthesewegs selten nur eine einmalige Angelegenheit ist. Der erste von Ihnen gewählte Syntheseweg muss möglicherweise Folgendes unterstützen:
- eine schnelle Machbarkeitsprüfung
- schnellen Zugang zu kleinen klinischen Chargen
- zukünftige Optimierung
- spätere Skalierung nach oben oder nach außen
- eine strengere Kontrolle über die Herstellungskosten und den Reinigungsaufwand
Wie das in der Praxis für Chemiker aussieht
Ein guter Weg zur Entwicklung eines Orphan-Arzneimittels ist nicht immer der kürzeste. Und auf dem Papier ist er auch nicht immer der kostengünstigste.
Manchmal ist der bessere Weg derjenige, der:
- eine instabile Umwandlung vermeidet
- von einem käuflichen Zwischenprodukt ausgeht
- den Aufwand mit Schutzgruppen reduziert
- einen Engpass bei der Reinigung beseitigt
- chemische Verfahren nutzt, die Ihr Team zuverlässig skalieren kann
- Optionen offen hält, wenn das Programm plötzlich schneller voranschreitet als erwartet
SYNTHIA® ist hier nützlich, da es Ihnen ermöglicht, Synthesewege strukturiert zu vergleichen. Sie können ein Zielmolekül eingeben, alternative retrosynthetische Wege generieren und die Ergebnisse anhand von Kriterien wie dem Preis des Ausgangsmaterials, der Anzahl der Schritte, der Ähnlichkeit der Wege, Schutzgruppen sowie gewünschten oder unerwünschten Reaktionen oder Molekülen verfeinern.
Sie können die Suche zudem anpassen, um bevorzugte chemische Verfahren einzubeziehen, unerwünschte Reagenzien oder Reaktionstypen auszuschließen, Preisgrenzen festzulegen und firmeneigene Lagerverbindungen zu integrieren. Diese Kombination ist besonders relevant bei der Entwicklung von Orphan-Arzneimitteln, bei der Chemiker oft drei Aspekte gleichzeitig abwägen müssen:
Vorteile
JETZT GAS GEBEN
Sie benötigen schnell Material für die Erforschung oder die frühe Entwicklungsphase.
SKALIERBARKEIT ZU EINEM SPÄTEREN ZEITPUNKT
Man sollte sich nicht auf einen Weg festlegen, der im Laufe der Entwicklung zu einer Qual wird.
RISIKO ÜBERALL
Sie müssen synthetische Probleme erkennen, bevor sie zu Programmproblemen werden.
Von der Routensuche bis zur intelligenteren
Prozessentwicklung
Die Chemiker der Millipore® Small Molecule CDMO Services betonen in ihrem Fachartikel, dass die Prozessgestaltung „mit Blick auf das Endziel“ erfolgen sollte, einschließlich der Reinigungsstrategie, der Kristallisationsmöglichkeiten und
In-silico-Skalierbarkeitsbewertungen, die im Vergleich zur alleinigen Nutzung der nassen Chemie Kosten und Zeit einsparen. Bei SYNTHIA® geht es nicht nur darum, eine plausible Synthese vorzuschlagen. Es geht darum, Chemikern dabei zu helfen, die Qualität eines Synthesewegs bereits in einem frühen Stadium zu überprüfen. Dank der Filter-, Bewertungs- und Visualisierungsfunktionen können Anwender Synthesewege durchsehen, Strategien zur Aufspaltung vergleichen und sich auf Wege konzentrieren, die den Projektvorgaben besser entsprechen. Das System kann Anwendern zudem dabei helfen, im Handel erhältliche Ausgangsstoffe zu identifizieren und direkt aus ausgewählten Synthesewegen Einkaufslisten zu erstellen.
Das ist bei der Entwicklung von Orphan-Medikamenten von Bedeutung, denn eine geringe Patientenzahl bedeutet nicht automatisch eine geringe Komplexität. Wenn überhaupt, erfordern diese Programme oft frühzeitigere und präzisere Entscheidungen. Ein Syntheseweg, der in der ersten Woche akzeptabel erscheint, kann im dritten Monat zu echten Problemen führen, wenn er von teuren Ausgangsstoffen, schwierigen Isolierungen oder chemischen Verfahren mit geringer Zuverlässigkeit abhängt.
Warum dies bei beschleunigten Programmen
besonders relevant ist
Programme für Orphan-Arzneimittel überschneiden sich häufig mit beschleunigten Entwicklungsverfahren wie „Fast Track“, „Breakthrough Therapy“, „Priority Review“ und „Accelerated Approval“. In solchen Fällen kann sich der Zeitplan für die chemische Entwicklung verkürzen.
Die Entwicklung verlangsamt sich nicht, nur weil die Routensuche schwierig ist. Sie beschleunigt sich trotzdem. Und das verändert die Anforderungen, die Chemiker an Software stellen.
Sie brauchen keine weitere statische Datenbank. Sie benötigen ein praktisches Tool zur Synthesewegplanung, das Ihnen hilft:
• Optionen schnell zu erkunden
• im Handel erhältliche Bausteine zu identifizieren
• Synthesewege unter Berücksichtigung Ihrer eigenen Vorgaben zu verfeinern
• umweltfreundlichere und effizientere Synthesemöglichkeiten zu unterstützen
• mit Kollegen an einer gemeinsamen Synthesestrategie zusammenzuarbeiten
SYNTHIA® wurde genau für diese Art von Arbeitsablauf entwickelt. Es ergänzt Literatur-Tools, geht jedoch über bisherige Literaturquellen hinaus, indem es Chemikern hilft, Syntheseweg-Ideen zu entwickeln, die nicht auf bereits Veröffentlichtes oder auf das beschränkt sind, woran sich eine Person an einem hektischen Tag gerade erinnert. Das kann ein echter Vorteil sein, wenn Sie an einem Zielmolekül für eine seltene Krankheit mit ungewöhnlichen Strukturmerkmalen arbeiten und kaum Spielraum für vergebliche Anstrengungen haben.
Das große Ganze: schnellere Entscheidungen, bessere Chemie
Der Fachartikel zu Orphan-Medikamenten bringt es auf den Punkt: Der Erfolg dieser Programme hängt von spezialisiertem chemischem Fachwissen, digitalisierter Prozessentwicklung, flexibler Fertigung, phasengerechter Qualität und agilem Projektmanagement ab – eine Beschreibung, die die CDMO-Dienstleistungen von Millipore® Small Molecule in jede Pharmapartnerschaft einbringen.
Für SYNTHIA®-Anwender beginnt der chemische Aspekt schon früh. Noch vor dem Scale-up. Noch bevor sich die Probleme bei der Beschaffung häufen. Noch bevor ein „akzeptabler“ Syntheseweg zu dem Weg wird, den alle später bereuen.
Deshalb ist die Entwicklung von Orphan-Medikamenten nicht nur ein kommerzieller Trend. Sie ist ein überzeugendes Anwendungsbeispiel für eine bessere Retrosynthese und eine bessere Wahl des Synthesewegs. SYNTHIA® hilft Chemikern, schneller voranzukommen, aber was noch wichtiger ist: Es hilft ihnen, zielgerichtet vorzugehen – indem es Synthesewege vergleicht, blinde Flecken reduziert und Wege auswählt, die besser auf die realen Entwicklungsanforderungen abgestimmt sind.
Programme für seltene Krankheiten richten sich vielleicht an kleine Patientengruppen. Doch die chemischen Entscheidungen, die dahinter stehen, können überproportionale Auswirkungen haben. Und genau hier kommt es am meisten auf eine intelligente Routengestaltung an.
